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1、辽源市二院辽源市二院 20122012年年1010月月乙型肝炎的传播途径乙型肝炎的传播途径乙型肝炎的母婴传播乙型肝炎的母婴传播 母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有 40%40%50%50%的感染者是因母婴传播而感染的感染者是因母婴传播而感染 如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子 6060在两年内可感染上乙肝病毒在两年内可感染上乙肝病毒 e e抗原阳性的妈妈所生的孩子有抗原阳性的妈妈所生的孩子有95%95%在一年内表在一年内表面抗原阳性面抗原阳性Int J Gynaecol Obstet. 1998
2、 ;63:195-202乙型肝炎感染的时间与预后乙型肝炎感染的时间与预后Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2004, 31(5):225.乙型肝炎感染的时间与预后乙型肝炎感染的时间与预后MMWR May 10, 2002 / 51(RR06);1-80 减少减少HBVHBV的母婴传播是预防肝硬化和的母婴传播是预防肝硬化和肝癌的重要措施之一肝癌的重要措施之一母婴传播途径母婴传播途径宫内感染宫内感染产时感染产时感染N Engl J Med 1976; 294:746-9产后感染产后感染www.who.int/vaccines-docum
3、ents/乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child 1993; 147: 1316-20.我国我国HBVHBV感染率下降感染率下降HBVHBV感染率下降的主要原因不是现症感感染率下降的主要原因不是现症感 染的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴染的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴 阻断的实施阻断的实施 因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感 染最重要的环节染最重要的环节乙肝后代疫苗免疫的失败率乙肝后代疫苗免疫的失败率 疫苗预防失
4、败率各家报道不一 HBV DNAHBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率苗时免疫失败率20%20%（我国指南（我国指南87.8%87.8%） 联合高效价乙肝免疫球蛋白联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)(HBIG)，仍有，仍有10%10%左右的婴儿阻断失败左右的婴儿阻断失败 这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清的，而宫内感染与母亲血清HBV DNAHBV DNA水平密切水平密切相关相关乙肝宝宝疫苗免疫的失败率乙肝宝宝疫苗免疫的失败率 母亲母亲HBV DNAHBV DNA水
5、平与母婴传播水平与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 在没有疫苗预防的情况下母亲母亲HBV DNAHBV DNA水平与母婴传播水平与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 如果将血清HBV DNA水平降低到 6 log10，母婴传 播率将下降大约 30%在没有疫苗预防的情况下抗病毒治疗可有效抑制抗病毒治疗可有效抑制HBVHBV复制复制这些药物在妊娠期使用安全吗？这些药物在妊娠期使用安全吗？妊娠期间药物安全性分类妊娠期间药物安全性分类 美国美国FDAFD
6、A根据妊娠期间药物的安全程度把药物分根据妊娠期间药物的安全程度把药物分 为五类：为五类：uA类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害uB类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未 能证实或无临床验证资料uC类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用 ，但人类缺乏研究资料证实uD类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾 病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用uX类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology, 2007, 45:1056-1075 妊娠期间药物安全性分类妊娠期间药物安全性分类Hepatology, 2007, 45:1056-1075 拉米夫定、替比夫定、恩曲他
7、滨和替诺福韦被拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被 归入归入B B类类u如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益 超过风险，则可以应用这些药物恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎 和胎儿毒性，被归入和胎儿毒性，被归入C C类类普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖 作用在妊娠期间作用在妊娠期间禁忌禁忌应用应用拉米夫定的安 全性数据最多拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：早期研究：u妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非 妊娠的成年妇女相同u可透过胎盘u经乳汁分泌u新生婴儿的拉米夫
8、定清除率仅为其他儿童的 一半Clin Pharmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):1327-1333. Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定为 妊娠期安全程度C类药物拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology, 2001, 63(1):26-37. Psychopharmacology (Berl), 2001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1999, 21(4):365
9、-373. 以后的研究表明以后的研究表明：u拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的 生殖能力也没有影响u只有在高剂量(500 mg/kg)的情况下，可能对 幼鼠出生后的行为有一定影响 u我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔 均是安全的，并能有效降低母鼠的HBV DNA水 平拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书遗传毒性研究：遗传毒性研究：u拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化 实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴 细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突 变活性u大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为 慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，
10、 未见明显的遗传毒性拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：生殖毒性研究：u大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓 度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响u大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/d (血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓 度的60倍)口服，均未表现出明显的致畸作用 拉米夫定妊娠期安全性研究拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：生殖毒性研究：u当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高u大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血 药浓度的
11、60倍时，未见此类现象发生。 拉米夫定：妊娠期安全性拉米夫定：妊娠期安全性B B类类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期 间安全程度的间安全程度的B B类药物，用于艾滋病的母婴类药物，用于艾滋病的母婴阻断阻断20072007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被 归入乙肝妊娠期的归入乙肝妊娠期的B B类药物类药物WHOWHO推荐的推荐的HIVHIV母婴阻断方案母婴阻断方案20092009年年1111月月3030日日 WHOWHO发布发布HIVHIV感
12、染感染的妊娠期妇女抗病的妊娠期妇女抗病 毒和毒和HIVHIV母婴阻断母婴阻断建议，其中拉米夫建议，其中拉米夫 定是妊娠期推荐药定是妊娠期推荐药 物之一物之一WHOWHO推荐的推荐的HIVHIV母婴阻断方案母婴阻断方案A Ahttp:/www.who.int/hiv/pub/mtct/advice/en/index.html3TC：Lamivudine，拉米夫定WHOWHO推荐的推荐的HIVHIV母婴阻断方案母婴阻断方案B Bhttp:/www.who.int/hiv/pub/mtct/advice/en/index.html3TC：拉米夫定TDF：替诺福韦拉米夫定阻断拉米夫定阻断HBVHBV母
13、婴传播母婴传播目前已有多项研究表明目前已有多项研究表明u在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的u能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率美国提出乙肝母婴阻断路线图美国提出乙肝母婴阻断路线图慢性乙肝女性妊娠期的治疗慢性乙肝女性妊娠期的治疗大约大约1/31/3的乙肝女性在妊娠前的乙肝女性在妊娠前 即出现肝病活动，需要治疗即出现肝病活动，需要治疗但是：但是：u干扰素的疗效是有限的，只有 不到30%的患者治疗成功u核苷(酸)类似物疗程长，仅有 12%的患者经短期治疗可以停 药慢性乙肝女性妊娠期的治疗慢性乙肝女性妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威如果中断治疗，
14、有可能发生肝病加重，威 协母婴的安全协母婴的安全这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有 可能需要在治疗过程中受孕可能需要在治疗过程中受孕拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期的安全性拉米夫定在妊娠早期的安全性在在HIVHIV感染女性中的研究：感染女性中的研究：u在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定 预防HIV的性传播u妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传 播所以，所以，HIVHIV感染的女性妊娠均需要全程服感染的女性妊娠均需要全程服 用拉米夫定和齐多夫定治疗用拉米夫定和齐多夫定治疗 J Infect
15、 Dis, 1998,178(5):1327-33 Lancet, 1999,354(9184):1084-9 拉米夫定在妊娠早期的安全性拉米夫定在妊娠早期的安全性 美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在20032003年年7 7月已经月已经监测到监测到35833583例使用了抗逆转录酶药物例使用了抗逆转录酶药物( (拉米夫定、拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定) )的母的母亲所生婴儿，其中亲所生婴儿，其中13911391例在妊娠早期即使用药物例在妊娠早期即使用药物治疗治疗 结论：新生儿异常率没有高于结论：新生儿异常率没
16、有高于CDCCDC提供的群体监提供的群体监测数据测数据3.1%3.1% Am J Obstet Gynecol, 2004,191(3):985-92 我们的我们的“ “拉米宝宝拉米宝宝” ”北京地坛医院妇产科北京地坛医院妇产科 已经有很多的乙肝妈已经有很多的乙肝妈 妈为了治疗慢性乙型妈为了治疗慢性乙型 肝炎服用拉米夫定治肝炎服用拉米夫定治 疗，并在治疗过程中疗，并在治疗过程中 生出了健康可爱的生出了健康可爱的 “ “ 拉米宝宝拉米宝宝” ”替比夫定在妊娠期的应用替比夫定在妊娠期的应用替比夫定属于妊娠期安全程度的替比夫定属于妊娠期安全程度的B B类药物类药物，其优势在于：，其优势在于：u抗病毒作用比拉米夫定强而快u第1年的病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，减少母婴传播阻断的失败率制的目的，减少母婴传播阻断的失败率替比夫定在妊娠期的
