微刺激和自然周期IVF-刘嘉茵

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1、微刺激和自然周期IVF在卵巢低反应患者的应用南京医科大学第一附属医院 临床生殖科刘嘉茵nDoubts about its methods, especially over endocrinology, concern its complexity and its expense. IVF has spread worldwide since its beginnings in the UK, but its current practice, termed routine IVF, is being challenged by simpler routines.nIVF技术从英国开始已经遍布世

2、界，但目前所谓的“常规 IVF”技术因其超内分泌状态、复杂、昂贵，为更简单的技 术所挑战。n这些简单的IVF技术包括自然周期IVF，微刺激周期IVF， 和卵母细胞体外成熟IVF（IVM）。试管婴儿之父 2010年Nobel医学奖得主 Robert Edwards 教授Reproductive BioMedicine Online， 2007, 15（1）:106-119IFFS 教育委员会主席 Dr. Cooke Ian D.n无论对于保险支付或自行支付的IVF治疗，都必须认真考 虑提供低成本的方案。这是未来辅助生殖生育技术的未来 方向。n现代常规IVF治疗忽视患者的感受。冗长的刺激时间，多

3、次的注射，频繁就诊，过度的监测，造成患者强大的压力 和焦虑，迫使一些患者退出治疗。 Verberg MFG et al, Hum Rep, 2008, 23:2050-5.n高性价比的IVF治疗方案包括另外两个指标：适时+患者 至上。 Van Empel IWH et al, Hum Rep, 2008,23:1242-5.Cooke ID, IFFS 20th Congress on Fertility and Sterility, 201050年后中国人口的平均年龄将高于美国全世界妇女的生育年龄都在推迟n20%的妇女到35岁才生育第一个孩子；建立事业等待配偶关系稳定渴望经济上的保障以为“试

4、管婴儿”能解决一切问题女性生育年龄的延迟是全球不孕 症率升高的首位因素，对促排卵 和ART的需求增加。女性生育年龄和卵母细胞质量目前对卵巢低反应患者无有效的治疗n大剂量Gns的刺激n低剂量GnRH-a降调nGnRH-a的Flare-up方案（短方案或超短方案）nGnRH-A的方案n添加rLH和HMG方案n生长激素n预处理方案：OC, 雌激素，抗氧化剂，DHEA，等。n微刺激和自然周期方案目前为止，这些方案或不能提高低反应患者的妊娠率 ，或尚需要进一步的RCT研究证据。n在2-6个周期的IVF/ICSI治疗中，先后移植了10个以上的 良好胚胎，未获怀孕者。 Tan BK et al, BIOG,

5、 2005,112:773n3个IVF/ICSI治疗周期，合理数量的优质胚胎移植后，未 获怀孕者。Gurgan T and Demirol A, IFFS 20th Congress on Fertility and Sterility, 2010. 反复失败的IVF/ICSI周期（RIF）可能有多个因素涉及IVF/ICSI的反复失败，包括内膜 ，配子和胚胎。常规IVF促排卵方案募集多个卵泡发育动物实验证明外源性Gn刺激对卵子和胚胎的不利影响n在啮齿类动物的大量研究中已经证明外源性大剂量Gns的 卵巢刺激干扰和延迟小鼠胚胎的发育潜能。 Ertzeid G & Storeng R，Journal

6、 of Reproduction and Fertility，1992, 96: 649655. Van der AI & DHooghe T， Human Reproduction，2001,16:12371243.n对小鼠胚胎表面结构的研究证明卵巢刺激的囊胚细胞和 微绒毛数目比自然周期明显减少。 Champlin AK et al, Biology of Reproduction,1987, 36: 439444.n更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染 色体异常的比例，姐妹染色体交换频率增加4倍，提示卵 巢刺激诱导DNA损伤的机会增加。 Elbling L & Colot

7、M， Mutation Research, 1985, 147: 189195.外源性GnS刺激对人卵子和胚胎的作用n回顾性研究比较了自然周期和刺激周期，没有发现人的胚 胎在卵裂速度，发育潜能和胚胎碎片等形态学指标的差异 。 Ziebe S, et al, Human Reproduction, 2004, 19:14571460. Ng EH, et al, Human Reproduction, 2000, 15: 250255. Ng EH, et al, Journal of Assisted Reprod & Genet, 2003, 20: 186191.n但是暴露于高剂量Gns后

8、，卵母细胞的成熟和减数分裂不 良导致非整倍体比例增加。 Hodges CA, et al, Human Reproduction, 2002, 17: 11711180.n近期的观察，提示在刺激周期胚胎形成中染色体不稳定性 增加，导致嵌合性和单亲本染色体的比例异常升高。 Vanneste E, et al. Nature Medicine, 2009, 15: 577583.IVF刺激周期造成染色体异常率增加n一些研究报道了人IVF的早期胚胎阶段的非整倍体和嵌合 型染色体比例增加。 Munne S, et al, Human Reproduction 1997, 12: 780784. Kat

9、z-Jaffe MG, et al, Fertility and Sterility 2005, 84: 634643.n超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色体非 整倍体比例均显著增加。 Verberg MF, et al, Human Reproduction Update, 2009, 15:1329.n比较两组不同剂量的FSH刺激方案，高剂量组的胚胎非整 倍体比例显著增加。 Baart EB, et al, Human Reproduction, 2007, 22: 980988.卵巢刺激对卵子和胚胎印记基因的影响n人类卵母细胞的甲基化基因印记的改变可能与卵巢刺激有 关，DMR

10、s (Angelman syndrome), KCNQ1OT1 (Beckwith Wiedemann syndrome)和PEG1/MEST (SilverRussel syndrome) 基因甲基化缺陷疾病发生在IVF子代。 Lawrence LT & Moley KH, Semin Reprod Med, 2008, 26: 143152.n造成DMRs 的母源性基因 (PEG1) 和父源性基因 (H19)的 DNA甲基化基因印记在小鼠和人的刺激周期卵母细胞中均 发生改变。 Sato A, et al, Human Reproduction, 2007, 22: 2635.nSnrpn

11、和 H19 印记基因在小鼠的胎盘中单等位表达提示与 卵巢刺激有关 。 Fortier AL, et al, Human Molecular Genetics, 2008,17:16531665IVF刺激周期对内膜的生物学影响n在卵巢刺激下，孕酮水平在黄体早期很高，接着在黄体中 期急剧下降。组织学和扫描电镜的研究一致认为，腺体成 熟延迟和间质发育提早。n排卵前雌激素和少量孕酮下调了黄体期的内膜雌、孕激素 的受体，并出现内膜生化学的改变。 Bourgain C. et al, Hum Reprod. 2003, 9:515522 Kolibianakis EM et al, Fertil Ster

12、il 2003, 80:464466 Giudice LC, Hum Reprod Update, 2003, 9:223235n许多研究已经证明刺激周期内膜的接受性下降，特别是卵 巢对Gn高反应的患者。低雌激素可以使内膜维持一个较 好的接受状态，但大剂量雌激素则不利。 Fauser BC, et al, Trends Endocrinol Metab. 2003,14:236242 Simon C, Trends Endocrinol Metab 2003 14:197199自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达基因芯片方法对自然 周期和刺激周期黄体 期和种植窗子宫内膜 的调控因子表达分析 ：

13、 COH和自然周期在 LH/HCG+1+9的基 因表达是很相似的。 但是在LH/HCG+7 的种植窗阶段基因表 达有很大差别。Horcajadas et al. J Clin Endocrinol Metab, November 2008, 93(11):45004510IVF刺激周期对胎儿丢失率的影响nART周期的各种围生期并发症明显增加，和高多胎妊娠率 以及不孕的疾病背景相关。一些研究提示，ART本身，包 括卵巢刺激，可能对围生期产生不利影响。 Kapiteijn K, et al, Human Reproduction, 2006, 21: 32283234.n自然周期和IVF 刺激周期

14、的胎 儿丢失率和活 产率比较。温和刺激和微刺激的定义和差别17共同的目标：n减轻药物对卵巢的刺激；n降低药物刺激的副作用；n防治卵巢过度刺激综合征；n降低IVF成本；n提高患者治疗的舒适度；n预防治疗的退出；n追求单胎、足月妊娠；n温和刺激主要以低剂量Gns为主；n配合低剂量激动剂或拮抗剂；n减少药物注射的不适；n降低OHSS的发生率；n微刺激主要以克罗米芬为主；n仅获极少的卵母细胞数；n完全不发生OHSS；n更接近自然周期的特征；微刺激方案用于卵巢低反应患者nTeramoto and Kato(2007)报道一个用CC+HMG/rFSH微 刺激促排行IVF/ICSI的大规模的（44345周期

15、）研究结果 。18低反应患者IVF/ICSI的治疗策略年龄42岁 Day3 FSH 12u/L AFC 4 枚前次长方案反应不良常规短方案 IVF/ICSI微刺激方案 IVF/ICSI自然周期 IVF/ICSI13个周期1个周期南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）微刺激自然周期IVF/ICSI的选择和准备至少2个刺激周 期胚胎质量差女方年龄超过42岁因疾病原因不适 宜行卵巢刺激自愿选择微刺激 或自然周期预处理：序贯周期 DHEA抗氧化治疗 生长激素纳入标准：年龄45岁 Day 3 FSH18 u/L AFC 1枚 基础卵泡直径8mm南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）微刺激周期IVF/ICSI方案1 3 8 12 14 17 28FSH20 u/L E280 pg/L 卵泡直径8mmB超检测排卵 E2水平测定卵泡直径15mm E2300pg/L/卵泡 GnRH-a 0.2mg 皮下 消炎痛栓25mg 肛栓超声下经阴道取卵 黄体酮 + 雌激素（肌注，阴道，口服）胚胎移植 内膜8mm胚胎冷冻 HCG2000 U/3天 肌注测血HCG确定是否妊娠南京医科大学第一附属医院生殖中心（2008.6 2010.6）自然周期IVF/ICSI方案1 3 8 12 14