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1、从4006研究10年随访结果 到乙肝肝硬化患者抗病毒治疗策略内 容l HBV疾病转归l 肝硬化治疗目标和抗病毒治疗考虑因素l 4006研究长期随访结果l 肝硬化抗病毒治疗策略l 联合治疗临床证据l 贺普丁和贺维力长期治疗的安全性肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是 大部分HBV感染进展的最后转归急性感染急性感染慢性感染慢性感染肝硬化肝硬化死亡死亡5%-10%5%-10%的的 慢性乙肝病慢性乙肝病 毒感染者毒感染者1 1 肝衰竭肝衰竭 （失代偿）（失代偿）30%30%的慢性的慢性 乙肝患者乙肝患者2 2 90%90%的受感染的的受感染的 儿童发展为慢性肝儿童发展为慢性肝 病病 5%5%免疫功能正免疫功能
2、正 常的成年感染者发常的成年感染者发 展为慢性肝病展为慢性肝病肝硬化的患者中肝硬化的患者中 ，23%23%的患者在的患者在 5 5年内进展到失年内进展到失 代偿期代偿期1 1肝癌肝癌 (HCC)(HCC)肝移植肝移植1.Fattovich G et al. Hepatology 1995,21(1):77 - 82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8乙肝肝硬化患者的临床治疗目标乙肝肝硬化患者的临床治疗目标 代偿期代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代肝硬化：延缓和降低肝功能失代 偿和偿和HCCHCC的发生的发生 失代偿期失代偿期肝硬化：通过抑制
3、病毒复制，肝硬化：通过抑制病毒复制， 改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需 求求中国乙型肝炎防治指南中国乙型肝炎防治指南20052005年年肝硬化抗病毒治疗的考虑因素 长期治疗1 快速、强效抑制病毒 1 预防耐药发生 1 安全性好，患者耐受 21 EASL 2 APASL里程碑式的前瞻性研究里程碑式的前瞻性研究-4006-4006试验试验 3 3年数据证实年数据证实: : 贺普丁贺普丁可延缓肝硬化进展可延缓肝硬化进展3 3年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅7.8%(34/436)7.8%(34/436)出现疾病进展出现疾病进展* *，安慰剂组则，安慰剂组则 17.7%
4、(38/215)(17.7%(38/215)(P P=0.001)=0.001)出现疾病进展出现疾病进展* *，贺普丁治疗使出现疾病进，贺普丁治疗使出现疾病进 展展* *的风险概率降低了的风险概率降低了5555LiawLiaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver YF, Leung N, Guan R et al. . Liver IntInt 2005: 25; 472-489. 2005: 25; 472-489.LiawYFLiawYF, Sung , Sung JJY,ChowJJY,Chow WC,etWC,et al. N al. N EnglEn
5、gl J Med 2004;351: 1521-31. J Med 2004;351: 1521-31.17.7%17.7%7.8%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉 曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡40064006试验试验3 3年数据证实：年数据证实： 贺普丁显著降低肝癌发生率贺普丁显著降低肝癌发生率3 3年贺普丁组年贺普丁组3.9%(17/436)3.9%(17/436)发生发生HCCHCC，安慰剂组则，安慰剂组则 7.4%(16/215)(7.4%(16/215)(P P=0.047) =0.047) 发生发生HCCHCC
6、，使，使HCCHCC发生风险概率降低了发生风险概率降低了5151LiawLiaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver YF, Leung N, Guan R et al. . Liver IntInt 2005: 25; 472-489. 2005: 25; 472-489. LiawYFLiawYF, Sung , Sung JJY,ChowJJY,Chow WC,etWC,et al. N al. N EnglEngl J Med 2004;351: 1521-31. J Med 2004;351: 1521-31.7.4%7.4%3.9%3.9%4006
7、4006试验随访试验随访1010年数据证实：年数据证实： 贺普丁长期治疗组织学明显改善，贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展 所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4 随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线 (n=16)随访末 (n=16)P 值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.40.0001Ishak 纤维化评分5.30.73.62.20.011Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chron
8、ic Hepatitis B (CHB) Patients with advanced liver disease APASL .2010 Oral Presentation3 3例患者纤维化完全逆转例患者纤维化完全逆转HE 染色网状 纤维染色治疗前炎症细胞浸润， 重度界面性肝炎 和小叶内炎症纤维间隔假小叶形成随访末Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with advanced liver disease APASL .2010 Oral Pre
9、sentation1010年随访数据证实：年随访数据证实：贺普丁长期治疗疗效出色贺普丁长期治疗疗效出色随访10年(n=27)HBsAg消失3/27, 11%HBsAg血清转换2/27, 7%HBV DNA均小于103 copies/mlHBeAg阳性者（n=23）HBeAg消失19/23, 83%HBeAg血清转换9/23, 39%Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with advanced liver disease APASL .2010
10、Oral Presentation4006研究10年随访数据的启示u 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚 至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答u 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的u 拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物4006也为设计进一步的干预策略（如早期加药, 长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础肝硬化患者抗病毒策略的演变肝硬化患者抗病毒策略的演变单药治疗单药治疗 + + 耐药后换药耐药后换药单药治疗单药治疗+ + 耐药后联合耐药后联合优化治疗优化治疗 或者初始联合治疗或者初始联合治疗第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段未来的趋
11、势？未来的趋势？国际指南对联合治疗的推荐国际指南对联合治疗的推荐EASLEASL，20092009 对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑 联合联合阿德福韦酯或替诺福韦阿德福韦酯或替诺福韦AASLD, 2009AASLD, 2009 失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定 或阿德福韦酯或阿德福韦酯, ,但推荐两者但推荐两者联合联合应用以减少耐药风应用以减少耐药风 险和快速抑制病毒险和快速抑制病毒European Association for the study of the liver; Europe
12、an Association for the study of the liver; JounalJounal of of HepatologyHepatology 50(2009): 50(2009):1-161-16 Anna S.F. Anna S.F. LokLok et al. AASLD practice et al. AASLD practice gulidlinesgulidlines, , HepatologyHepatology, Sep.2009, Sep.2009肝硬化患者中，LAM+ADV联合治疗较LAM 单药治疗效果更加明显Yang YD，APSAL 2010HBV
13、 DNA LAM耐药率 HBV DNA LAM耐药率 2年生存率转阴率 转阴率治疗12月 治疗24月患者比例（%）治疗24个月LAM单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）随访24月时联合治疗组耐药率为0LAM+ADVLAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据联合治疗安全性循证医学证据治疗方案患者例数肝硬化 患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV 初始联合治疗 vs.ETV治疗1197例34%中位 13个月血清肌酐或肾 小球滤过率 二者 无差异耐药变异无LAM+ADV 初始联合治疗396例100%48
14、个月不良反应无LAM+ADV 联合治疗2107例100%3年严重 不良事件 无LAM+ADV 联合治疗4145例30%60个月中位血清 肌酐与基线 无差异1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li Li HZ,etcHZ,etc. J . J ClinClin HepatolHepatol，2009. 12(4):265-267 2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906各
15、类OAV的不良反应比较 拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定潜在的不良反应1-高剂量时的肾毒性动物模型中的实体瘤-上市后发现的不良反应1罕见的肌病、神经病变、胰腺炎5年时3%-8%的肾毒性（高剂量）*磷酸激酶升高及肌病1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95.总总 结结 CHBCHB肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗 贺普丁是目前唯一被证实延缓肝硬化进展减少肝癌发生的口 服核甘酸类药物 40064006研究长期随访结果证实贺普丁是肝硬化治疗的基础用药研究长期随访结果证实贺普丁是肝硬化治疗的基础用药 LAM+ADVLAM+ADV联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿发生联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿发生, , 快速持快速持 续抑制病毒续抑制病毒, , 降低耐药的发生降低耐药的发生, , 安全、耐受性好 以贺普丁为基础治疗药物的优化联合治疗可能是肝硬化患者以贺普丁为基础治疗药物的优化联合治疗可能是肝硬化患者 的合适治疗方案的合适治疗方案
