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1、AS与生物制剂复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 邹和建 2012年7月COII declare that no conflict of interest exists生物制剂的诞生l风湿病复杂性系统性疾病l长期以来缺乏疗效卓著的治疗手段l发病机制研究的深入，带来新的曙光和希 望TNF在RA发病中的作用机制 激活的 滑膜细胞激活的Th1 细胞激活的巨噬细胞 / DCs激活的 软骨细胞关节 炎症骨和软骨 破坏TNFTNFTNF骨骼骨骼激活的 破骨细胞B 细胞TNFTNF软骨 细胞因子 TNFTNF的主要作用TNF巨噬细胞致炎性细胞因子 趋化因子促进炎症反应内皮细胞
2、黏附分子血管内皮生长因子 (VEGF)肝细胞急性相反应滑膜细胞金属蛋白酶合成促进细胞浸润促进血管再生血清 CRP增加破骨细胞前体 RANKL表达 骨侵蚀 RANKL: receptor for activation neuclear factor kappa B ligand促进炎症反应l1975年：Carswell发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有特殊因子，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)l1985年：Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-lTNF-又称恶质素
3、肿瘤坏死因子lTNF-是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生lTNF-是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-lHu TNF-与Hu TNF-DNA同源序列达56%，氨基酸水平上同源性为36%肿瘤坏死因子l1988年Seckiner发现发热患者尿中有TNF抑制物，分子量为33kDalOlsson 1989年在慢性肾功不全患者血和尿中也发现有TNF结合蛋白（TNF-BP）lTNF-BP可与TNF特异结合，抑制TNF活性可溶性TNFRlTNF-R可分为两型l型TNF-R，55kDa，CD120a，439氨基酸残 基，此型受体可能在溶细胞活性上起主要作用l型TNF-R，75k
4、Da CD120b，426氨基酸残 基，此型受体可能与信号传递和T细胞增殖有 关l两型TNF-R均包括胞膜外区、穿膜区和胞 浆区三个部分，胞膜外区有28%的同源lTNF-和TNF-的受体可能是同一的肿瘤坏死因子受体lTNF结合蛋白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，有sTNf R（TNF-BPI）和sTNFR（TNF-BP）两种lsTNFR具有“局限”TNF活性，或稳定TNF的作用，在细胞因子网络中有重要的调节作用可溶性TNFRlTNF单克隆抗体l类克：人-鼠嵌合性单克隆抗体；阿达木：全人源化单克隆抗体l与可溶形式TNF的结合l与透膜形式TNF高亲和力结合，并阻止它与细胞表面TNF-受体p
5、55和p75的结合l不抑制TNF的活性几种TNF拮抗剂作用机制l 特异性结合 TNF；阻断TNF-与受体的 p55 和 p75 结合；不结合淋巴毒素。TNF单抗作用机制Ref. Adalimumab, Summary of Product Characteristics, www.emc.medicines.org.uk (accessed December 2008) 中和细胞因子分子l受体l恩利、益赛普、强克l重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白l竞争性地与血中TNF结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性l可同时结合TNF 和 TNF几种TNF拮抗剂作用机制lTNF 与 TN
6、F的功能有何不同？l是两者都抑制好，还是只抑制TNF 好？问题Nesbitt A, et al. Bowel Dis.2007;13:1323-32.PEG: 聚乙二醇药物结构l为什么“受体抗体”融合蛋白需要有一个人抗体的Fc段？l为什么是II型受体抗体融合蛋白，而不是I型？问题l以TNF拮抗剂的最大批准剂量治疗AS，在12周 内可使症状、体征和实验指标明显改善 l正常剂量下，在治疗的12周内应该能够观察到患 者的临床指标和功能测定的改善l在一些开放研究中，TNF拮抗剂维持疗效24年lTNF拮抗剂停药后很容易出现病情快速反弹，但 再次用药仍然有效TNF拮抗剂治疗的疗效ENT治疗6周后MRI显示
7、炎症损害明显改善l符合1984年修订版强直性脊柱炎纽约诊断标准的确诊患者TNF-拮抗剂治疗适应证l常规治疗无效l所有患者必须都尝试过2种NSAID充分治疗3 个月l完全表现为中轴症状的患者，无需先用 DMARD治疗，可以直接使用TNF拮抗剂治疗l如果适于激素局部注射，有外周关节炎症状的 患者对至少一种皮质类固醇局部注射应答不佳l持续外周关节炎患者必须尝试过柳氮磺吡啶充 分治疗（以标准剂量或最大耐受剂量治疗至少 4个月，除非禁忌或不耐受）l局部治疗无效的有肌腱端炎症状的患者TNF-拮抗剂治疗适应证l活动性ASl中轴型：BASDAI40mm（0-100mm）l外周关节型：压痛关节数3且肿胀关节数3
8、l脊柱痛VAS评分(过去1周)4厘米l医生对疾病的总体评价应4(0-10)l活动性病变持续4周TNF-拮抗剂治疗适应证用药剂量药物AS的治疗剂量使用方法英夫利西单抗5mg/kg在第0、2、6周及 此后每6或8周*静 脉注射依那西普25mg50mg皮下注射每周两次 皮下注射每周一次阿达木单抗 40mg皮下注射每2周一 次l中轴型疗效改善：相对变化50%， 或绝对变化20mm（0-100mm）l脊柱痛VAS下降2厘米(持续1周)l外周型疗效判断可以使用PsARC量表，并进行压痛/肿胀关节计数TNF拮抗剂疗效评估l在开始治疗后的第6周至第12周之间进行疗 效评估l如未能达到治疗有效的标准，应在第12
9、周 进行第2次评估l建议在12周内不要随意改变剂量或停用l应当每3个月对治疗有效性进行评估疗效评估时间l绝对禁忌证l活动性感染l在最近12个月内感染性固有关节或假体关节关 节炎lNYHA分级为III或IV级的充血性心衰l恶性肿瘤。除外皮肤基底细胞癌、已经治疗且 至少有10年缓解期的肿瘤l既往脱髓鞘综合征病史或多发性硬化症病史TNF拮抗剂使用禁忌证l高度警惕l妊娠或哺乳妇女l有依据或既往史证明曾经有结核病，或 有依据证明结核潜伏感染l已经治愈的感染性假肢关节关节炎l有高感染风险者TNF拮抗剂使用禁忌证lEtanercept最常见的是注射部位的不良反 应lInfliximab最常见的是静脉输液反应
10、。大多 为轻到中度、无需特殊处理。但应警惕有 极个别病人可能需要停药处理不良反应l用药前l应仔细体检和详细询问结核既往史、家族史以 及近期与结核病人接触史lX线胸片l可以进行结核菌素（PPD）试验和/或T-SPOT 试验结核的筛查和预防l预防接种的影响：呈现阳性反应l自身免疫性疾病：假阴性l正常界限值的确定？PPD试验l原理：RD1编码产生两种特异性蛋白： ESAT-6（early secretory antigenic target）CFP-10（culture filtrate protein） l方法：利用MTB感染者PBMC中存在结核 特异性T细胞，受到ESAT-6和CFP-10作为
11、特异性抗原刺激后分泌IFN-T-SPOT检测12 345ESAT-6 CFP-10TSPOT检测结果1.采集EDTA抗凝 的外周血4ml， 分离外周血单个 核细胞 2.使用T SPOT-TB 试剂盒(Oxford Immunote Ltd., Oxford, UK)进行体外抗 原刺激与孵育 3.斑点阅读与计数 ESAT-6CFP-10培养基PHAl用药前l活动性结核应经标准治疗后才能应用TNF拮 抗剂l既往有结核病史且已经接受标准治疗者无需再 进行预防治疗，但需临床密切随访和每隔3月 查胸片l既往有未足量治疗结核史或结核疑似者，都应 进行预防治疗结核的筛查和预防l用药前l结核标准治疗方案和预防
12、性治疗方案应遵循当地结核病专科医生的建议l如临床急需治疗关节炎，应在结核标准治疗或预防性治疗启动12个月后，并征得结核病专科医生的同意和建议，才可考虑应用TNF拮抗剂治疗结核的筛查和预防l用药中lTNF拮抗剂使用过程中发生结核病，应立即停用TNF拮抗剂并启动抗结核标准治疗lTNF拮抗剂治疗中应加强对结核的监测，随访时须询问结核特征性症状，建议定期行痰涂片检查和X线胸片检查。使用Infliximab者应在停药后的6个月内继续进行结核监测结核的筛查和预防l对于乙型和丙型病毒性肝炎慢性感染患者， 没有长期疗效和安全性数据l应注意到有些案例报道TNF拮抗剂用后出 现病毒性肝炎复发慢性肝炎lTNF拮抗剂
13、禁用于急性病毒性肝炎患者l对于要接受TNF拮抗剂治疗的病人，必须检查HBsAg、抗HCV抗体以及肝功能。对于HBV携带者，还应查HBeAg和外周血HBV DNA水平。对于HCV携带者，还应查外周血HCV RNA水平l如果基线肝功能异常，应进一步查清病因。对于慢性活动性HBV或HCV感染患者，应请肝脏病专科医生进行相应评估和治疗慢性肝炎者用药建议l如果基线肝功能正常且外周血HBV或HCV拷贝数增加，应就是否需要相关治疗征询肝脏病专科医生l如果基线肝功能正常且外周血HBV或HCV拷贝数未增加，可以在TNF拮抗剂治疗过程中密切监测肝功能。在停药后还应定期监测一段时间慢性肝炎者用药建议lTNF拮抗剂可
14、引发机会性感染，如李斯特菌病、球孢子菌病或组织胞浆菌病，但发生率极低，尚未证实高于DMARDs 或糖皮质激素机会感染l发生机会性感染应暂时停用TNF拮抗剂，在抗感染治疗成功后再继续使用TNF拮抗剂用药建议l有报道在接受TNF拮抗剂治疗的患者中发生严重细菌性感染，估计其发生率为0.050.06/(患者年)，而传统DMARDs为0.030.09/(患者年)l其它非严重性细菌感染的发生率，在TNF拮抗剂组仅略微升高细菌感染l对于严重细菌感染，应立即停用TNF拮抗剂，在充分抗感染治疗后才可继续使用用药建议l与健康人群相比，RA、AS人群本身的淋巴瘤发病率是增加的l使用TNF拮抗剂的RA患者发生淋巴瘤的
15、风险增加25倍l对于TNF拮抗剂是否增加AS患者恶性肿瘤发生风险，目前尚存争议l没有可靠证据提示TNF拮抗剂增加其它恶性肿瘤的发生率或导致原有实体瘤复发恶性肿瘤lTNF拮抗剂禁止用于有淋巴瘤既往史患者l对于那些有肿瘤发生高风险患者，在治疗过程中，应密切监查恶性肿瘤的相关临床征象治疗建议l对TNF拮抗剂治疗过程中怀孕的185名妇女研究发现，她们的正常分娩、流产和治疗性终止妊娠率与正常人群无差别。尽管如此，在未获得更多的数据前，建议妊娠时应暂时停用TNF拮抗剂妊娠l正在接受TNF拮抗剂治疗时应避免怀孕、避免母乳喂养l正接受TNF拮抗剂治疗的病人如果怀孕，则应考虑停药用药建议lRA患者本身发生心脑血
16、管病以及心血管事件死亡的相对风险就较正常人群增高l有报道高剂量TNF拮抗剂会增加已有心衰的风险l尚无证据表明TNF拮抗剂会导致CHF发生率上升或心功能I级的CHF患者死亡率上升充血性心衰lTNF拮抗剂禁用于心功能分级3或4级的CHF患者l对于心功能1或2级的CHF患者，应用TNF拮抗剂之前应权衡利益与风险用药建议l在TNF拮抗剂治疗过程中可出现抗核抗体 、抗DNA抗体、抗心磷脂抗体l导致的狼疮样综合征通常在停药6周至14个 月内消失l没有与TNF拮抗剂治疗相关的狼疮样综合 征引起的死亡事件或主要脏器损害病例自身免疫样综合征l如果在TNF拮抗剂治疗过程中出现狼疮样综合征症状，应当停止TNF拮抗剂治疗，并对出现的临床症状和体征进行适当的治疗用药建议l个别病例：全血细胞减少和再生障碍性贫血血液学改变l如出现血液系统副反应
