《无菌制剂GMP检查张华》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌制剂GMP检查张华（47页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、CCD药品认证管理中心无菌药品的GMP检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华药品认证管理中心2009-042009-04提纲v无菌药品及特性 v无菌药品GMP管理的基本原则v无菌药品生产管理的要点 v无菌药品的GMP检查要点2 2药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品及特性 v无菌药品 一般指没有活体微生 物存在的药品 v特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度3 3药品认证管理中心2009-042009-04实施GMP的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和
2、差错4 4药品认证管理中心2009-042009-04确保产品质量与一致性的 控制总策略产品质量 与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、 原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考ICH Q6A5 5药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品GMP管理的基本原则v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的 生产应有各种特殊要求。 v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精 心制订并经验证的方法及规程进行。 v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式
3、 的最终操作或成品检验。引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 20056 6药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品生产管理的要点 v生产加工的每个 阶段（包括灭菌 前的各阶段）都 必须采取预防措 施，以尽可能降 低污染7 7药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响 ？ v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌 内毒素有影
4、响？ v有哪些方面的因素会对产品的可见异物或 不溶性微粒有影响？8 8药品认证管理中心2009-042009-04无菌保证系统v定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S9 9药品认证管理中心2009-042009-04最终灭菌产品的无菌保证系统v 产品设计 v 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下 的控制 v 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需 要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔 离器的空气污染，控制工艺时
5、限，可行时采用过滤工序 v 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 v 保持产品的完整性 v 灭菌工艺 v 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、 书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、 预防人为差错、验证校验等引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S1010药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品的GMP检查要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检 查 v现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息 v文件检查 核查
6、验证文件 抽查相关规程和记录1111药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论v假如你在检查一家 最终灭菌的小容量 注射液生产企业， 在洗安瓿和隧道烘 箱干热处理工序， 你会问哪些问题？1212药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论v假如你在检查一 家粉针剂的生产 企业，可通过观 察窗看到无菌灌 装间，你会问哪 些问题？1313药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论v假如你在检查一 家最终灭菌的大 容量注射液生产 企业，正在灭菌 间检查，你会问 哪些问题？1414药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论1515药品认证管理中心2009-0420
7、09-04厂房的检查要点v厂房布局和建造 v洁净度级别的标准 v关键操作区的空气流向 v洁净区的压差 v洁净区的清洁和消毒 v环境监控（包括动态监控） vHVAC系统的维护和监控1616药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与 有菌的操作区未完全分开 v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无 菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 v无菌区设水池及洁具间，或设地漏 v无菌区设单独的废物区 v洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 v厂房有重大变更，不做确认和验证1717药品认证管理中心2009-042009-04
8、设备的检查要点v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 v尽可能采用密闭系统 v合理布置和安装 v关键参数控制和记录仪表的校准 v设备的确认、维护和维修 v设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施 v设备应在确认的范围内使用1818药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷v 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 v 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生 产要求 v 灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时 v （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 v （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 v 未使
9、用联动生产线，采用单机灌封1919药品认证管理中心2009-042009-04生产用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应 能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行 不应超越其设计能力 v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生 物生长 v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况 应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测 结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档2020药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测 v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜 过滤法 v采用薄膜过滤法检测注射
10、用水和纯化水的微生物 限度，过滤的样品量不足 v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理， 不能反映系统保持65以上循环 v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2121药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查要点（一）v配制工序 操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施2222药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷v配制工序 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装 区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊 和HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不
11、称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染2323药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查要点（二）v过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理2424药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷 v过滤工序 过滤器选型不合理 过滤器的安装位置远离灌装点 采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌 操作区未分隔 未记录所用过滤器的型号、来源、批号 不做完整性试验 完整性试验的合格标准设定不正确 完整性试验的方法错误 过滤后的
12、溶液存放在开口的容器中 过滤器各品种共用或重复使用2525药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查要点（三） v无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控 无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基模拟灌装验证 无菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产2626药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷v无菌灌装工序 关键操作区空气流向为乱流，而不是层流 关键操作区不便于在洁净区外进行监控 人员的无菌操作不规范 不做或未定期做培养基模拟灌装验证 培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确 培养
13、基模拟灌装未模拟最差生产条件 未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查 培养模拟灌装验证数据作假2727药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查要点（四） v冻干工序 冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机 关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录2828药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷v冻干工序 不测共晶点 批量不固定 不同装量的产品同时冻干 冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设 置 未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干 工艺验证 冻干
14、工艺未经验证2929药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查要点（四）v 灭菌工序 生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监 控 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修 灭菌的记录 灭菌工艺的验证 选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置 无菌检验样品的取样3030药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见缺陷 v灭菌工序 无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进 行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不
15、一致 未验证最差灭菌条件 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6 生物指示剂使用不规范3131药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论v 某企业过滤器完整性试验采用 起泡点法，SOP规定的起泡点 压力为0.2kg，滤芯生产商提供 的质量证明书显示的起泡点压 力为0.34kg。 现场测试时，操作人员第一次 将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳 内没有充满注射用水，连接到 起泡点测试仪，显示的起泡点 压力为0.23kg，第二次测试时 ，滤壳内充满注射用水，显示 的起泡点压力为0.41kg。 请问SOP规定的起泡点压力是 否正确？哪一次测试的压力是 起泡点压力？为什么？3232药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论某企业采用水浴 喷淋式灭菌柜对 大容量注射剂进 行最终灭菌，请 问采用这种灭菌 柜进行灭菌操作 存在什么风险？蒸 汽水 位 开 关探 头探 头热交换 器纯 化 水排气 排水腔室 疏水压缩 空气喷淋头测温 瓶循环 泵水浴喷淋式灭菌柜工 作原理示意排空3333药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论v参见无菌灌装的案例分析3434药品认证管理中心2009-042009-04水浴喷淋式灭菌柜工作原理图蒸 汽水 位 开 关探 头探 头热交换 器冷却 水纯化 水排气排 水腔室疏 水压缩空 气喷淋头测温瓶循环泵水浴喷淋式灭菌柜工作原 理示意
