万爽力心功能不全幻灯

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1、联合联合万爽力万爽力 优化心功能不全治疗优化心功能不全治疗浙江大学医学院附属邵逸夫医院 李长岭 心功能不全药物治疗的现状及不足 心功能不全代谢治疗的病理生理基础 联合万爽力全面优化心功能不全治疗目目 录录心功能不全心功能不全 心肌缺血事件链的终末阶段心肌缺血事件链的终末阶段有心肌缺血的客观证据 （动态心电图、核素显 像等）但无心绞痛表现由动脉粥样硬化斑块阻 塞冠脉所致，以心绞痛 为典型表现的疾病不稳定心绞痛 非ST段抬高心肌梗死 ST段抬高心肌梗死由任何结构性或功能性的心脏 异常引起的、影响心室灌注或 泵血能力的临床综合征冠心病死亡率降低，但心力衰竭发病率却逐年增加55050045040035

2、0死亡人数（/1000人）79808590950006心衰人数（/1000人）年份79808590950006男女6005003004000700200100冠心病患者死亡率出院后心力衰竭发生率United States: 1979-2006 Circulation. 2010 Feb 23;121(7):e46-e215心功能不全发生率不断升高心功能不全发生率不断升高心功能不全药物治疗现状心功能不全药物治疗现状N Engl J Med 2003; 348:2007-18 受体阻滞剂正性肌力药物 地高辛ACEI ARB利尿剂、醛固酮拮抗剂血管扩张剂以干预神经体液环节为主伊伐布雷定Heart,2

3、000;83: 505-510累积生存率 （%）10090807060504003691215182124（月 ）40%观察性研究，n=151000，新发心衰患者心功能不全死亡率仍居高不下心功能不全死亡率仍居高不下即使是严格规范治疗后，心衰患者1年死亡率仍高达40%传统的心功能不全治疗外，传统的心功能不全治疗外， 是否存在进一步优化的空间？是否存在进一步优化的空间？减轻症状，改善左室功能，提高生活质量，降低死亡率 心功能不全药物治疗的现状及不足 心功能不全代谢治疗的病理生理基础 联合万爽力全面优化心功能不全治疗目目 录录心功能不全患者存在心功能不全患者存在 “ “心肌能量饥饿心肌能量饥饿” ”

4、European Heart Journal. 2006;27:942 Braunwalds Heart Disease, 8th ed, P558心肌能量饥饿理论Braunwald 心脏病学第八版心力衰竭正常ATP磷酸肌酸 含量*N Engl J Med 2007;356:1140-51.*磷酸肌酸是ATP从线粒体转移至细胞质 的中间转运体心功能不全本质是心肌能量的耗竭心功能不全本质是心肌能量的耗竭心衰患者心肌能量代谢变化Metabolism 43:174, 1994 P 0.0505101520正常心衰心功能不全心肌代谢紊乱特点心功能不全心肌代谢紊乱特点09123615正常心衰病例对照研究

5、，病例组为充血性心力衰竭患者，对照组为健康受试者，通过心肌氧耗估 算底物氧化比例脂肪酸氧化增加葡萄糖氧化降低+30%-64%心肌脂肪酸氧化率（mol/min）心肌葡萄糖氧化率(mol/min万爽力优化心肌能量代谢万爽力优化心肌能量代谢促进ATP合成 防止酸中毒和钙过载 增加细胞膜磷脂的合成提高心脏收缩功能 直接保护心肌细胞Circ Res 2000 Mar 86 (5) :580-833%抑制率2040%万爽力使心肌能量代谢效率更优万爽力使心肌能量代谢效率更优1分子的氧气产生的ATP（能量）心肌供能5.6低效途径:脂肪酸耗氧多高效途径:葡萄糖6.3耗氧少，产生更多能量曲美他嗪万爽力使心肌代谢途

6、径转向产能效率更高的葡萄糖途径万爽力提高心功能不全万爽力提高心功能不全 患者心肌能量储备患者心肌能量储备Eur. Heart J 2006,27: 942-948.心力衰竭患者，随机分为万爽力及安慰剂治疗90天，90天后两组交叉再随访90天， 使用31P-MR 光谱法测定心肌磷酸肌酐/三磷酸腺酐比值(PCr/ATP）评价心肌储备P=0.031.001.502.00Pcr/ATP 比率安慰剂万爽力1.351.80 +33%万爽力预处理降低自由基毒性万爽力预处理降低自由基毒性Br. J. clin. Pharmac. (1985), 20, 148-151健康志愿者，口服万爽力7天，服药前及之后采

7、血，用自由基生成剂(PMS、DDC)处理*自由基作用于脂质发生过氧化反应，氧化终产物为丙二醛，后者可引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，产生细胞毒性。丙二醛* mol / cells-1302010P 0.001治疗前 治疗一周后万爽力抑制细胞凋亡万爽力抑制细胞凋亡Translational Research 2007;149:152160P0.01 11.3722.10对照组万爽力0510152025细胞凋亡指数（%）-50%兔缺血再灌注模型，阻断冠脉血流30 min后再灌注2 h，治疗组术前使用万爽力 （2 mg/kg/d）预处理万爽力治疗心功能不全万爽力治疗心功能不全 病理生理基础小

8、结病理生理基础小结Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 883-892 1提高氧利用率2抑制细胞凋亡3降低自由基毒性4其他疗效 保护血管内皮功能 减少心肌炎症反应 限制细胞内Na+和Ca2+ 积累，减少细胞内酸中毒 维持线粒体功能 改善胰岛素敏感性和葡萄糖水平构成心构成心 力衰竭力衰竭 治疗的治疗的 基础基础 心功能不全治疗的现状及不足 心功能不全代谢治疗的病理生理基础 联合万爽力全面优化心功能不全治疗目目 录录联合万爽力联合万爽力 优化心功能不全治疗优化心功能不全治疗万爽力传统抗 心功能不全药物心肌能量代谢途径减轻心功能不全症状改善左 心功能提高生

9、存率改善生 活质量神经-体液途径左心功能不全患者获益最大化左心功能不全患者获益最大化荟萃分析显示荟萃分析显示 万爽力显著提高左心功能万爽力显著提高左心功能Heart. 2011;97:278New Study-1万爽力显著改善心肌病患者心功能万爽力显著改善心肌病患者心功能Circulation. 2008;118:1250-1258.10%10%0.060.050.040.030.020.010.00氧化率（1/min）基线随访p=0.0346050403002010射血分数（%）p=0.027基线 随访基线 随访n=19,特发性扩张性心肌病，随机予曲美他嗪或安慰剂治疗3个月抑制脂肪酸氧化抑制

10、脂肪酸氧化提高射血分数提高射血分数NYHA 4NYHA 4NYHA 2NYHA 3万爽力改善心功能不全症状万爽力改善心功能不全症状Heart. 2005;91:161-165.n=61，缺血性心肌病，平均基线LVEF=30%，在常规治疗基础上随机予万爽力（20 mg t.i.d.）或 安慰剂，随访18个月症状NYHA 3NYHA 2100%80%60%40%20%0 M0M18M0M18万爽力对照患者比例NYHA 3NYHA 4NYHA 3NYHA 2NYHA 2NYHA 1万爽力显著提高心功能不全患者万爽力显著提高心功能不全患者 运动耐量运动耐量/ /生活质量生活质量J Am Coll Ca

11、rdiol. 2006;48:992-998. n=55，心衰患者随机分为传统治疗+万爽力组（20mg，t.i.d.）和传统治疗组，平均随访133 个月。对照万爽力+88 s450400350300250200 M 0M 13总运动时间（秒）P0.04万爽力对照905085807570656055基线随访结束时P0.04生活质量评分*患者使用 左心室功 能障碍问 卷（LVD- 36）,评价 左室功能 障碍对日 常生活的 影响荟萃分析显示荟萃分析显示 长期使用万爽力，持续获益长期使用万爽力，持续获益Heart. 2011;97:278入选3项随机安慰剂对照研究，n=376 ，心功能不全患者经超声

12、心动及放射性核素成像经超声心动及放射性核素成像 评价曲美他嗪治疗心绞痛疗效：评价曲美他嗪治疗心绞痛疗效： 一项随机对照研究荟萃分析一项随机对照研究荟萃分析Evaluation of Trimetazidine in Angina Pectoris by Echocardiography and Radionuclide Angiography：A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials.Clin Cardiol. 2011 Apr 27 在线版New Study-2 共入选11项RCT研究，n=545 入选标准 稳定性冠心病患者 治疗2周以

13、上 研究终点需涵盖以下4项评价指标： 1.左室射血分数（LVEF） 2.左心室舒张末容积(LVEDV) 3.左心室收缩末容积(LVESV) 4.室壁运动评分指数（WMSI）研究概述研究概述万爽力显著提高左心功能万爽力显著提高左心功能-20-15-10-5020151052007 Napoli 2005 Kady 2004 Thrainsdottir 2003 Rosano 1990 Brottler 2006 Fragasso* 2006 Fragasso 2003 Fragasso 2008 Belardinelli 2004 Vitale 2001 Betardinelli 汇总有利于曲美

14、他嗪有利于安慰剂左室射血分数(LVEF) 绝对值变化6.88%（%）Clin Cardiol. 2011 Apr 27 在线版万爽力显著改善心室局部收缩功能万爽力显著改善心室局部收缩功能-1.0-0.50.00.52008 Belardinelli2005 Kady2004 Vitale2003 Rosano2001 Belardinelli2004 Thainsdottir汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂室壁运动评分指数(WMSI) 绝对值变化Clin Cardiol. 2011 Apr 27 在线版注：室壁运动分数 指数（WMSI）为所 有节段室壁运动的 分数和除以观察的 节段，代表节段室

15、壁运动异常的程度 ，正常值为1P = 0.0040.23万爽力显著降低左室收缩末期容积万爽力显著降低左室收缩末期容积2006 Fragasso*2006 Fragasso 2003 Fragasso 2008 Belardinelli2004 Vitate2001 Belardinelli汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室收缩末期容积LVESV) 绝对值变化Clin Cardiol. 2011 Apr 27 在线版P 0.00111.58 mL -80-40-20-6002040注：左室收缩末 期容积（LVESV ）是心室收缩末 期的血容量，是 心脏泵血功能的 评价指标之一结论及临床意义结论及临床意义与安慰剂相比，万爽 力显著提高LVEF和 LVESV，改善左室 功能、提高运动耐量该研究证实了万爽力 改善心绞痛患者左心 功能的有效性，代谢 治疗是心绞痛合并心 力衰竭治疗的新选择总总 结结 心力衰竭严重影响人类健康 联合万爽力全面优化心衰治疗 减轻症状，提高生活质量 改善左室功能，降低死亡率 研究证实可以获益的心功能不全人群 缺血性心脏病合并心功能不全 非缺血性心脏病合并心功能不全谢谢 谢！谢！