他汀的肾脏保护作用

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1、他汀的肾脏保护作用他汀的肾脏保护作用透析和移植隐隐匿性 CKD CKD患者在增加 人口老龄龄化 糖尿病 心血管疾病肾科看到的慢性肾病肾科看到的慢性肾病 ( (CKDCKD)冰山一角冰山一角Xie Y Am J Nephrol 2008;28:1767%CKD患者初诊时诊时 SCr 2mg防治防治CKDCKD不仅仅是肾科医生的工作不仅仅是肾科医生的工作防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作， 而是扩展到整个内科领域。CHD患者是CKD的高危人群关注关注肾肾肾肾功能，保功能，保护肾脏护肾脏护肾脏护肾脏 从从冠心病等高危患者冠心病等高危患者开始开始动动脉粥样样硬化是CKD的重要发发病机制之一危险因素氧化

2、应激 炎症反应早期组织/内皮损伤动脉粥样硬化MI、卒中、 肾功能不全、 外周动脉疾病病理性重构靶器官受损器官衰竭（心衰、肾衰 ）死亡Circulation 2006;114;2850-2870CKDCKD与心血管疾病有共同的与心血管疾病有共同的发发发发病病“ “通路通路” ”Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. CHDCHD患者常合并患者常合并CKDCKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31%v 运用简化 MDRD方程对所有患者计算 估算肾小球滤过率（eG

3、RF），eGFR20 mg/d的剂量应谨慎 使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应 谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未 有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 3月瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg20 mg立普妥立普妥 40 mg40 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10 mg10 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg40 mg立普妥立普妥 80 mg80 mg周次 0452 阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基

4、线到26周和52周的GFR改变2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ (N=353)1 型或2型糖尿病 空腹LDL-C 90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗疗 3月PLANETPLANETPLANET研究：研究： 比比较较较较瑞舒伐他汀和立普妥瑞舒伐他汀和立普妥 对肾脏对肾脏对肾脏对肾脏 影响的差影响的差 异异-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10% 10%P=0.0032010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ I： 进进展性肾肾病 +DMPLANET II：

5、进进展性肾肾病无 DM尿蛋白/肌酐的改变 (%)P=NSP=N S12.6% P=0.033仅治疗1年左右的差异对对对对尿蛋白排泄尿蛋白排泄的影响：立普妥的影响：立普妥显显显显著减少蛋白尿著减少蛋白尿 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/40mg10/40mg有不良影响的有不良影响的趋势趋势趋势趋势2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ I ： 进进展性肾肾病 +DMPLANET II： 进进展性肾肾病无 DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2 P=NSP0.03-2.71 -3.30-1.74 P=NSP=NS立

6、普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异对对肾功能肾功能的影响：立普妥延缓的影响：立普妥延缓eGFReGFR下降下降 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/40mg10/40mg组组eGFReGFR显著下降显著下降http:/ de Zeeuw教授“保护肾脏和延缓肾功能损害方面，阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日”澳大利亚悉尼大学David Harris教授“这是一项非常重要的研究, 应明确告知医生 在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀PLANET I,II PLANET I,II 结果引起广泛关注结果引起广泛关注Dick de Zeeuw

7、进一步指出他汀对肾脏的影 响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他 汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方 面有不同的影响基于目前的研究结果，PLANET研究者 Dr. de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者 使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”http:/ I,II PLANET I,II 结结结结果提示：果提示： 他汀他汀肾脏肾脏肾脏肾脏 保保护护护护存在存在“ “异异质质质质性性” ”致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发 生率是服用其他他汀患者的75倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be R

8、emoved From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004)瑞舒伐他汀的肾脏瑞舒伐他汀的肾脏“ “问题问题” ”一直被关注一直被关注美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03)“ 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或 两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾 毒性作用的例子.”

9、瑞舒伐他汀的化学分类瑞舒伐他汀的化学分类http:/ 磺胺类药、磺酰胺类”Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464阿托伐他汀（ (IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀 (IC50 = 5nM)磺酰胺 基团 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较较低、形成结结晶，导导致药药物在肾肾 小管蓄积积，及远远端肾肾小管上皮细细胞内涵体酸化障碍他汀他汀对肾脏对肾脏对肾脏对肾脏 影响的异影响的异质质质质性机制？性机制？ 分子分子结结结结构不同可能是重要原因之一构不同可能是重要原因之一用法用量：肾脏疾病无需调整剂量 禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所

10、有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3% 禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍，代谢物浓度增加9倍。瑞舒伐他汀 (5处肾脏提示信息)依据说明书：审慎权衡依据说明书：审慎权衡 给患者、给医生提供更多保护给患者、给医生提供更多保护美国心脏协会美国心脏协会(AHA)(A

11、HA)和美国肾脏基金会和美国肾脏基金会(NKF)(NKF)共同推荐共同推荐所有CHD患者都应该评估是否合并CKD，以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。Circulation 2006;114:1083-1087; 瑞舒伐他汀大样本研究：瑞舒伐他汀大样本研究： 9696周随访中，蛋白尿发生率达周随访中，蛋白尿发生率达5.3%5.3%入组1,382例严重高胆固醇血症患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108 例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d联合其他调脂药，随访96周。Am J Cardiol. 2007;100:1387-13965.3%（96周期间蛋白尿发生率）瑞舒伐他汀

12、40mg未被批准在中国使用FDA官网因显著增加蛋白尿， 瑞舒伐他汀80mg未被FDA批准上市NLA(美国脂质协会)的他汀肾脏安全性综述：需要更多的、 详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血 尿发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:82C85C瑞舒伐他汀因为显著增加瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿蛋白尿等等 肾脏不良反应，上市前后曾屡遭肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“ “限制限制” ”瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、 或肾衰）均显著高于其他他汀（P0.001） 。 62%瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在10mg/日剂量。 Circulation 2

13、005;111;3051-3057FDAFDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著 高于其他他汀（除外西立伐他汀）高于其他他汀（除外西立伐他汀）指定时间内（2003.10.1-2004.9.30） 向FDA报告的所有不良事件上市后一年 向FDA报告的所有不良事件+P0.001瑞舒伐辛伐普伐阿托伐瑞舒伐辛伐普伐阿托伐西立伐不良事件/百万Rx不良事件/百万Rx从保护肾脏的角度从保护肾脏的角度 临床实践应选择证据更充分的他汀临床实践应选择证据更充分的他汀在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的 证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果从 来没有研究过的人一类群

14、，就绝对不能假设 他们会和其他治疗措施的人群一样获益。 前ACC主席 Steven Nissen医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开 出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗 手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效 性和安全性尚缺乏足够证据时。前ACC主席James T. Dove总结总结 CHDCHD患者应患者应尽早尽早、正确正确评估是否合并评估是否合并CKDCKD。众多研究显示。众多研究显示 ，阿托伐他汀具有肾脏保护作用，阿托伐他汀具有肾脏保护作用 PLANETPLANET研究提示，他汀肾脏保护存在异质性。瑞舒伐他研究提示，他汀肾脏保护存在异质性。瑞舒伐他 汀说明书提

15、示其有严重肾功能损害患者汀说明书提示其有严重肾功能损害患者禁忌症，增加肾小禁忌症，增加肾小 管蛋白尿管蛋白尿的现象。的现象。 他汀对肝酶的影响大都是一过性和可逆的，类磺胺基团药他汀对肝酶的影响大都是一过性和可逆的，类磺胺基团药 物一旦物一旦引发肾小管的损伤引发肾小管的损伤，其性质不同于常见肝酶升高。，其性质不同于常见肝酶升高。 临床实践中：临床实践中： 应关注不同应关注不同他汀说明书肾脏影响他汀说明书肾脏影响提示信息的差异提示信息的差异 考虑到他汀治疗需维持终身，尤其是合并考虑到他汀治疗需维持终身，尤其是合并CKDCKD、糖尿病时，应特别、糖尿病时，应特别 审慎的选择他汀审慎的选择他汀 尽量选择临床使用经验丰富、证据充分、安全性可靠的他汀尽量选择临床使用经验丰富、证据充分、安全性可靠的他汀