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1、浅谈质量保证体系许静怡2011年4月19日主要内容质量管理与药品生产的关系质量管理的发展趋势 ICH Q8/Q9/Q10质量保证体系的分解探讨新版GMP的主要变化21、质量管理与药品生产的关系3我们的使命：为病人提供高质量的药品在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品药品：- 安全性- 有效性- 均一性- 内在稳定性 4药品的质量风险：第一类：设计质量风险 在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 设计工艺转化为生产工艺困难第二类：生产质量风险 原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判第三类：用药质量风险 使用过程中误用、错用、滥用等 或使用方法不正确。贯穿产品生命周期内的药品质量风险的评
2、估，控制，沟通和审 核的系统化程序。 - ICH Q9 质量风险管理5生产质量风险6生产质量风险污染 颗粒污染 微生物污染 交叉污染混淆 不同品种 不同批次人为差错 故意违反 疏忽 遗漏72010年事件 （1）2010年1月15日：美国医疗保健行业巨头强生公司旗下子 公司 McNeil Consumer Healthcare宣布在美国、阿联酋、 斐济市场召回49种泰诺产品 由一个客户投诉的调查所引发 关于一小部分出厂产品中有霉味 导致病人产生呕吐、腹泻等胃肠道反应原因：原因：该异味来自于一种用于生产木质托盘的化学物质三溴苯酚的分解产物 2,4,6-tribromoanisole (TBA) 三
3、溴苯甲醚。 该物质污染了药品包装容器。82010年事件 （2）2010年4月30日： McNeil Consumer Healthcare公司又宣 布在美国、加拿大等12个市场主动召回泰诺、布洛芬等所 有在美国生产的仍在有效期内的非处方液体制剂。原因：原因：“McNeil公司指出，该公司之所以主动进行上述药品的召回，主要是担 心某些产品未能达到所要求的质量标准，而并不是因为已经发生了任何 严重的药品事故。该公司还补充表示，在这些被召回的药品中，其中一 部分可能含有高浓度的活性成分，一部分可能含有无效成分，而另一部 分则可能含有微小的颗粒状物质。” - 译自 FDA Firm Press Rel
4、ease9质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错？质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的102、质量管理的发展趋势11现代质量管理体系目标 状态质量 源于设计 (Q8/QbD)质量体系 (Q10/PQS)质量风险管理 (Q9/QRM)Model by Moheb Nasr, FDA -ICH Q8 质量源于设计-ICH Q9 质量风险管理-ICH Q10 质量体系12ICH Q1013ICH Q10 感言药品的质量保证存在于药品的整个生命周期之中。有效的知识管理（ICH Q8）和风险管理 (ICH Q9) 是质量 保证的主要推动力。GMP是药品质量
5、保证的基本要求。它规定了制药公司生产 、测试和经销药物产品的最低要求，还规定了制药公司的 行为方式，以尽可能降低伤害患者的风险。 因此，GMP 是建立您日常使用和参考的所有规程、系统、流程、监视 和控制措施的基本依据。持续改进是质量管理的关键要素之一。管理者的重视与关注是药品质量保证的关键前提条件。143、质量保证体系的分解探讨15质量保证体系厂房设施 和设备生产管理实验室管理物料管理包装和 标签管理 质量管理FDA 六系统模型质量管理体系 产品年度回顾 审计 变更控制 投诉 GMP确认 偏差管理 产品放行 质量管理体系 返工 SOP管理 人员与培训16质量保证体系机法测料环 人- GMP-
6、风险管理- 持续改进17人 （ GMP 第三章 机构与人员）组织机构图岗位职责描述关键岗位的资质要求人力资源是否充分人员是否被充分培训人员的卫生与健康人员的变更控制人是质量保证体系中 最重要的部分，好的 体系需要人来执行！质量部门能否独立履 行质量否决权？关键岗位人员的知识 与技能！18环 （GMP 第四章 厂房与设施）厂区环境整洁有序人流、物流走向合理生产区域与生活区域相对分开人员出入控制 (Access Control) 门禁系统 权限管理 普通上锁 钥匙的管理厂区安全保卫设施 CCTV系统 红外感应探头虫害控制 虫控方式 布点图需经批准 生产区域不得使用杀虫剂等第四十九条 洁净区的内表面
7、（墙壁、地面、 天棚）应当平整光滑、无裂缝、 接口严密、无颗粒物脱落，避免 积尘，便于有效清洁，必要时应 当进行消毒。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其 他公用设施的设计和安装应当避 免出现不易清洁的部位，应当尽 可能在生产区外部对其进行维护 。 19环 （GMP 第四章 厂房与设施）- 续生产区域 生产环境与生产工艺相适应 洁净度级别 压差 温湿度 空调系统的验证/日常监控/定期再验证 布局与产品种类、特性相适应 生产区域的布局不应易产生混淆和差错 人流物流相对分开 生产区域整洁有序 无食物和饮料 物料/设备状态清晰 洁净区内装置、物品不得带来潜在的污染风险 员工正确更衣 洁净区人员的
8、活动应尽量减少20环 （GMP 第四章 厂房与设施）- 续仓储区域 空间足够 状态清晰 物理状态标识 计算机系统管理物料状态 应有专门的区域存放不合格品/退货/召回产品 温湿度符合产品特性且有效监控 人工监控 自动化系统监控 空调系统的验证 温度/湿度符合产品要求 仓库温湿度分布验证 自动化监测系统的验证（包括报警功能）21环 （GMP 第四章 厂房与设施）- 续实验室 空间布局合理 大小满足预期使用要求 良好的通风系统 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电 、震动、潮湿或其他外界因素的干扰 留样样品储存间 温湿度分布测试及日常监控 稳定性考察样品存放间/柜 验证 温湿度分布
9、测试及日常监控 辅助区域 休息室/餐厅 盥洗室 维修间 文件档案室的管理22机 （GMP 第五章 设备） 生产设备 材质的选择 与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消 毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中 释放物质。 材质证明 验证 系统生命周期理念 IQ/OQ/PQ： 通常实际使用范围PQ确认范围OQ确认范围 清洁验证23系统生命周期理念退役阶段退役阶段标准阶段标准阶段概念阶段概念阶段运行阶段运行阶段安装阶段安装阶段 建造阶段QAPURSFRSDDSFATIQ/OQ/PQ验证总结报告操作/校正/维护安全备份定期再验证灾难恢复计划退役计划投资计划24机 （GM
10、P 第五章 设备） - 续 生产设备 清洁验证：活性成分残留 选择最难清洁、毒性最大的产品 选择最难清洁的位置 确定生产结束至清洁开始的时间长短 （Dirty Hold Time) 确定一次连续生产的最长时间（批或时间） 确定关键清洁参数 考虑设备表面的回收率 取样方法：擦拭法、淋洗法、萃取法 清洁验证：微生物残留 （特别针对湿法工艺） 确定清洁后至下次使用前的最长时间 (Clean Hold Time)25机 （GMP 第五章 设备）- 续 生产设备 日常功能检查（如：电子读码机等） 仪器、仪表的校正 校正计划 量程、精密度能否满足工艺要求 校正标识 校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、
11、编号、校准有效期和计量合格证 明编号，确保记录的可追溯性。 校正不合格（OOT）的调查评估 设备的日常维护保养 计划 维护保养的有效性 模具的管理 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程， 设专人专柜保管，并有相应记录。 润滑剂不得对药品造成污染：食用级或相当级别26料 （GMP 第六章 物料与产品）原料采购原料到货原料储存生产产品储存27料 （GMP 第六章 物料与产品）物料采购 原料标准确立 供应商选择与评估 质量审计 小样试验 批准供应商 质量协议 定期质量审计 供应商变更管理 新供应商 供应商重大变更，如： 厂房/设施 工艺 关键原料 主要设备保证所选购的物
12、料的 质量28料 （GMP 第六章 物料与产品）物料到货 外观检查 是否破损 密封签是否完好 文件/标签检查 品名、数量、批号 来自合格供应商？ 取样测试 取样是否有代表性 取样环境，取样操作是否会污染物料 测试的标准是否经过批准保证所采购的物料的 质量29料 （GMP 第六章 物料与产品）物料储存 质量状态控制 不合格品的管理 储存 销毁 标签的管理 说明书/小盒 合格证 温湿度条件（特别是冷链产品） 效期管理 是否能有效避免交叉污染物料库存管理 手工台账管理 计算机系统管理 需经验证 要有灾难恢复计划保证物料储存期间的 质量30料 （GMP 第六章 物料与产品）生产现场的物料管理 可追溯性
13、 避免交叉污染 避免混淆 生产现场物料的标识：品名/批号/有效期至等信息物料平衡不合格品的管理 标识（状态/品名/批号/数量） 上锁清场管理 产品、所有物料 文件记录31料 （GMP 第六章 物料与产品）产品储存 要求同物料储存产品发运 发运记录可追溯 产品名称、批号、数量、发运目的地公司名称/地址 冷链产品的运输应能保证产品的质量 全程温度监控 冷藏车 包装方式经验证退回产品的处理 退回产品只有经过充分评估确定质量不受影响才能再次销售 产品的安全性 温湿度情况 外观质量 。强生泰诺 被启封投毒事件32法 （GMP 第八章 文件管理）第一百五十一条 企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、
14、制定、审核、批准和发放文 件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。第一百五十二条 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯 每批产品的历史情况。 第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。 企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及 记录等文件。33法 （GMP 第八章 文件管理）一切有法可依，一切有据可查。程序记录34法 （GMP 第八章 文件管理）工艺规程质量标准标准操作程序第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等 应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记 录。 35法 （G
15、MP 第八章 文件管理） 批生产记录 / 批测试记录 清洁记录 校正/维护记录 等等第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保 证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写， 内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 第一百六十一条 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓 名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如 需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。 36法 （GMP 第八章 文件管理）第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应 当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。- 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据， 更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来
