药物化学(第七版)第四章 循环系统药物

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1、 第四章 循环系统药 物重点药物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C第四章

2、循环系统药物o抗心律失常药物o抗高血压药物o强心药物o降血脂药物o抗血栓药物o抗心绞痛药物o强心药物循环系统图维持生命最重要的系统循环系统药物特点o种类繁多且更替快o作用机制复杂o作用靶点多o新型作用机制药物不断出现o涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂o1 - 受体阻滞剂- Adrenergic Block Agents- 受体(肾上腺能受体)：1 - 受体 心脏2 - 受体 血管及支气管平滑肌 但发现同一器官可同时存在1和2亚型兴奋 : 1 - 受体心脏兴奋2 - 受体血管舒张、支气管舒张拮抗: 1 - 受体心脏抑制2 - 受体血管收缩、支气 管收缩概述- 受体阻滞剂的分类:o根据各种

3、- 受体阻滞剂对1和2 受体的 亲和力的差异，分成： 一. 非选择性- 受体阻滞剂同一剂量对b1和b2- 受体产生相似幅度的拮抗作用盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔 二. 1- 受体阻滞剂酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔 三. 非典型的- 受体阻滞剂对、都有阻滞作用 拉贝洛尔、卡维地洛基本结构类型具有异丙肾上腺素的骨架阻断- 受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺芳氧丙醇胺类芳基乙醇胺类发展1948Black设想 50年代中受体阻断药19561957DCI的发现 1957Lilly公司芳基乙醇胺 丙萘洛尔拉贝洛尔1962芳氧丙

4、醇胺类 1964 Propranolol 20世纪90年代, Black 因而获 得诺贝尔o盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochloride)化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-（1-methylethyl)amino-3-(naphthalenyloxy)-pr Opanol hydrochloride结构特点1-异丙氨基2-丙醇3-（1萘氧基）o理化性质1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 R(+) 3. 氧化变质:对热、碱: 稳定对光: 氧化对酸: 氨基侧链氧化分解4. 5. 杂质: -萘酚检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应)体

5、内代谢本品 -萘酚 与葡萄糖醛酸结合 侧链氧化:-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化)合成 临床用途Propranolol Hydrochloride为非选择性 -R阻断 剂 心率、心肌收缩力、传导、 循环 量、心肌耗氧；及血管扩张， 临床上用于心 绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博( 心律失常)、 高血压.结构改造得超短效药物o优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用o艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于 室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次波吲洛尔opindolol 可产

6、生96h作用纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮 ，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化构效关系o艾司洛尔(Esmolol)作用特点:非选择性超短效- 受体阻滞剂 T1/2=8min. (结构中母核 萘环苯环, 苯环 4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解) 临床上用于室性心律失常, 急性心绞痛. 一旦发生副作用, 停药即可消失吲哚洛尔(Pindolol)非选择性- 受体阻滞剂, 长效, 抗高 血压.(12次/周 纳多洛尔(Nadolol)非选择性- 受体阻滞剂,长效, 抗高血压.(1 次/日)o选择性1- 受体阻滞剂- 受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发

7、生支气管痉挛, 并延缓低血糖的恢复, 使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1- 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋 的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。 酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇 L-( + )-酒石酸盐(2 : 1)结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右 旋临床用途:选择性1 -R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、 糖尿病的患者。普拉洛尔(Practolol) 阿替洛尔(Atenolol)4-胺取代的苯氧丙醇胺类

8、各种选择性1 -R阻断剂的开发基本 上是从发现Practolol具有选择性抑 制心脏兴奋的作用开始,均集中在4- 取代基上选择性较强的1 -R阻断剂非典型的- 受体阻滞剂o对、受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患 者.单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使 外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍o兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用, 可产生 协同作用o拉贝洛尔(Labetalol)非典型的- 受体阻滞剂 临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗2. 钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockerso钙通道阻滞剂 是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内

9、Ca2+ 浓度的药物.o钙通道阻滞剂的生理效应Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增加, 血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加;阻滞Ca2+内 流:细胞内Ca2+浓度降低,心肌收缩力减弱,血管舒张 激素分泌、递质释放减少钙通道阻滞剂特点o有选择性和非选择性之分；o与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理 特性不同有关；oL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中， 是细胞兴奋时钙内流的主要途径；o二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选 择性。o钙通道阻滞剂的分类1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓苯并硫氮卓类: 地

10、尔硫卓2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类: 普尼拉明类:二氢吡啶二氢吡啶类钙通道阻滞剂o硝苯地平(Nifedipine)化学名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲 酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5- pyridine dicarboxylic acid dimethyl estero理化性质o1. 性状o2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光oNifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有

11、毒)o体内代谢oNifedipine 口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢, 体内 代谢物均无活性,80%由肾排泄.o代谢过程:芳构化 酯水解 甲基羟化内酯化临床用途二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强 扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用 于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与受体 阻断剂、强心苷合用.o 合成二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学 研究o苯环与二氢吡啶环在空间上几 乎相互垂直, 此构象应该为钙拮 抗剂的药效构效.o3,5-位取代基不同时,4-位碳 为手性碳原子o3,5-位取代基的位阻作用有利 于此药效构象的存在二氢吡啶二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效 关系o1). 1,4-

12、二氢吡啶环 :o2). 3,5-甲酰酯基:o3). 3,5-甲酰酯基取 代不同:o4). 4-取代基:o5). 4-取代苯基:尼莫地平(Nimodipine) 氨氯地平(Amlodipine)治疗缺血性脑血管疾病用于高血压、缺血性心脏病o苯烷胺类钙通道阻滞剂o盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 左旋体S(-),药用外消旋体 作用特点:钙通道阻滞剂: 抑制心肌及房室传导, 扩张冠状动脉冠脉流量扩张 外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 (心律失常

13、 )抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用o苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂o盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)作用特点:高选择性钙通道阻滞剂, 口服有较高的首过效应.扩张血 管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用 于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用; 长 期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用四、非选择性钙通道阻滞剂o氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等o普尼拉名类 能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名o3. 钠、钾通道阻滞剂Sodium and Potassium C

14、hannels Blokerso一. 钠通道阻滞剂o钠通道和动作电位o钠通道o维持细胞的兴奋性及生理功能o是局麻药和抗心律失常药的作用靶点o分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作 用o当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速 内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相o钠通道阻滞剂的作用机制 抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度, 减慢传导, 延长有效不应期减慢心率, 适用于心率过快型心律失常o钠通道阻滞剂的分类钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药 (根据1971年Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法) 根据对钠通道的选择性

15、和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为:a 类: 阻止Na+内流: 硫酸奎尼丁b 类: 提高颤动阈值: 美西律c 类: 延缓传导: 普罗帕酮Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法类抗心律失常药钠通道阻滞剂: a b c 类抗心律失常药 受体阻滞剂 类抗心律失常药 钾通道阻滞剂 类抗心律失常药 钙通道阻滞剂钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子 内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有 效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普 鲁卡因胺，丙吡胺。Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内 流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常 。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通 道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性 ，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异 常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普 罗帕酮，氟卡尼。oa 类钠通道阻滞剂o硫酸奎尼丁(Quinidine Sulfate)化学名:(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁