干热法用于灭菌和去热原的验证

《干热法用于灭菌和去热原的验证》由会员分享，可在线阅读，更多相关《干热法用于灭菌和去热原的验证（17页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、干热法用于灭菌和去热原的验证干热法用于灭菌和去热原的验证美国注射剂协会1.0 前言2.0 范围3.0 对流加热3.1 间歇（法）3.2 连续（法）4.0 传导加热4.1 间歇（法）4.2 连续（法）5.0 辐射加热5.1 辐射加热过程的各种因素5.2 间歇（法）5.3 连续（法）6.0 生物学的验证6.1 生物学的含义6.2 实验室研究6.3 工场研究7.0 参考文献8.0 附录 A9.0 附录 B1.0 前言前言能耐受比较高温的却又不宜被蒸汽渗透或被湿热破坏的灭菌物件，干热法常是可选择的方法。干热经常用于些诸如粉末，油类，矿脂（凡士林） ，玻璃器皿，和不锈钢器具等的灭菌。由于在相同温度时干热

2、对细菌致死率远远低于饱和蒸汽，因此干热灭菌法需要较高温度和/较长时间的暴露，但一般干热比蒸汽灭菌简单。然而蒸汽灭菌的一些基本概念和方法也可被干热灭菌所采用。例如，在比较干热法的相对灭菌能力时，可用相似于 F0 值的致死率单位。用相似于蒸汽灭菌的方法，时间与温度的条件改变可综合成 170时的相当时间， （设定一个 Z 值为 20） ，这称之谓 FH值。干热法的验证包括物理的和生物学的试验二个方面。方法顺序如下： 设备安装的认证 基本设备特性的认证 关键传感，监测和控制设备的校验 单元的热力学性能的认证 工艺过程的工厂鉴定 工艺过程的微生物学验证 试验数据的整理检查 整套文件的最后认证（注：虽然工

3、作小组选择 20的 Z 值，作为平均代表值，但应注意，报告中对干热，该值的范围为 1328，其中大部分在 1823） 。有些情况下，干热法只用于灭菌；但在某些情况下，则要求既灭菌，又使内毒素失活（去热原） 。一个循环过程的目的是规定验证方法。干热法的验证有许多方法。本技术报告提出许多可行方法中的三种。第一种方法，仅为灭菌设计的干热法，视商品带菌量和其耐热性质而建立灭菌周期参数。此周期设计得应保证微生物菌落可能生存的几率在一百万单位的商品中不大于一单位（未灭菌的几率为 10-6） ，此方法用于对热极不稳定的材料。用高耐热微生物（生物指示剂）来证实本方法的适宜性。第二种方法也仅用于灭菌目的：是一过

4、度杀灭的方法。此方法用于经得住暴露于过热中的物质。过度杀灭的方法能保证超过 10-6未灭菌几率被很好的灭菌。例如，一个过度杀灭周期提供的 FH，对于热呈高度耐受的生物指示剂产生一个 12log 递减。本方法不需要常规的带菌量估价，某些情况下可去掉生物指示剂，但个别例子中也偶尔用以进行适当的研究，以验证载体对微生物污染的适宜性。第三种方法的验证过程，用于既是灭菌又是去热原的周期，当希望的终点是去热原则相对较高的温度和加热时间的延长是必需的。因此这些周期对微生物致死率提出的安全范围远超过 10-6未灭菌几率。注：虽然工作小组选用 12log 递减作为过度杀灭周期的依据（标准） ，但必需知道，也可用

5、别的标准。12log 递减的概念是因多年来一直用于各种型式的灭菌过程中的一种。2.0 范围范围当研究结果确认其灭菌过程能达到要求时，此干热法验证的一般资料和准则。这是各种理论、灭菌变数、工程和微生物研究的汇编，可单独或合并用于干热灭菌/去热原的过程的验证。此处提出的概念和方法，并未打算被理解为工业中的现行实践，也不代表干热灭菌/去热原过程验证必需遵循的标准。其他技术上等同的方法可达此目的者也可应用。此技术报告提供一代表性的方案，按此方案可达到验证要求。此技术报告不包含干热灭菌/去热原验证问题的全部细节。灭菌器的工作特性。文件（记录） ，常规监控及重验证等均不讨论。3.0 对流加热法对流加热法对

6、流加热法是靠移动介质的某些部分而传热的一种方法。对流加热有二种型式：自然和强迫对流加热。自然对流加热乃流态物体因温度梯度造成的不同密度而生成的浮力的结果，强迫对流加热是机械装置作用的结果。对流加热传递的基本方程式为：q/c=hcAT其中 q/c=对流热传递速率 BTU/hrhc平均热对流传导单位（常称之谓表面系数或热传递系数） 、BTU/hrft20FA面积 ft2T表面温度与在某一指定点液体温度之差0 F 常用于玻璃器皿灭菌的热空气对流灭菌器，举例见图 1 至图 4。3.1 对流间歇法确证3.1.1 对流间歇法定义：对流间歇法即一批予定量的商品同时经受对流循环以达到灭菌和/或去热原。任何符合

7、这些标准的灭菌过程称作对流间歇法。3.1.2 设备安装的验收认证并用文件证明，设备符合下列标准。 新设备符合原始购买规格。例外情况应有适当的文件说明，现有设备有适当的文件作为每一点改进的依据。如无书面资料则应建立一份文件。 结构安装符合制造商建议的指南，例如水平、绝缘和密封。 所有通用的接头如电气、气压和 HVAC（采暖、通风和空调）符合设计限度和规范。3.1.3 基本设备性能的认证本节包括组成灭菌器各不同系统的实际运转。每一系统如可能要单独校正，以使正常运转。在每一单元上作一系列测试以确定电气/机械动作是否如设备说明书上所述一样。最后的校正包括一系列周期的实施，以验证在制定的程序设计中每一系

8、统部件都正确的协调运作，且可以重复。下面是在本验证阶段中可以校正的一张项目建议表。 电气逻辑确保每一步均在正确的程序设计中，且可重复。 周期设置点的可调节性认证限制开关程序。 门联锁装置必须正确工作，在灭菌期间不允许有便门。 垫圈的完整性检查所有门上密封热的正负压密封性。 振动分析检查风机达到正确动力平衡以减少振动。 气孔平衡能力检查气孔/链动装置是否能开动和调节使之平衡。 鼓风机旋转检查鼓风机是否按说明书标示的方向旋转。 鼓风机每分钟转数（RPM）认证鼓风机是否达到正确的转速 RPM。 加热元件检查所有加热元件是否运转。 房间平衡检查当一扇门开时，从灭菌中心到制备区域P 平衡应为正压。* 如

9、用 HEPA，则认证其完整性。3.1.4 设备校正校正设备有二个基本方式：一是把零件从灭菌器上拆卸校正。另一种方法是在原设备上对零件进行校正。建议二中方法结合用以达到正确的校正。 温度传感装置和记录系统。 温度控制器（最好在原处校正） 。 压力表。 灭菌周期设置点开关（最好在原处校正） 。 定时装置。 速度计3.1.5 单元的热力学特性验证在对流干热灭菌方法中，主要的参数是热介质的均匀性，此均匀性可从灭菌室出口处的热介质如（空气）流量而测得。流量等于流速和出口处截面积的乘积。Q=AV其中 Q 是体积流量 ft3/min(CFM)，A 是出口处管子的截面积 ft2，V 是空气流速 ft/min。

10、调节出气孔，可在截面积处控制流量，监控排出空气的粒子性质，并保证达到预先设定的可接受的范围内。一旦建立了气锁的模式，就可得到灭菌室的温度图。例如做各种试验以确定温度差、热点和冷点，以及缓慢升温的区域。从空灭菌气器得到的数据，将用作将来气流模式改进的基础。为证实重现性的测试的次数和形式可根据得到的结果值来决定。3.1.6 工艺过程的工程鉴定由于热空气灭菌过程的灵敏度因装载的分配，装载物原始温度以及装载物组份比热的不同而变异，建议作下列研究。热探头置于能给出每轮最大的温度信息的模式中作热分布和热穿透的研究。这些研究将决定最少的灭菌周期，并决定在微生物验证中微生物的放置位置。试验装载量变化时（例如最

11、大装载量和最小装载量）温度差异和最慢加热区域。这些基础数据可用来识别类似热特性的装载类型。一旦大多数的装载分类建立后，从中选出有代表性装载最差情况用以建立整个组的时间温度关系。利用这装载规模就能严格确定暴露时间，放置地点和灭菌周期中其所需要的参数。认证这些参数可机械的重复。检验机械重复性的多种参数的建议表提供如下： 温度设置点 暴露时间 控制器的灵敏度3.1.7 工艺过程的微生物验证在一单元中进行热分布和热穿透云状的重复对照。在这些运转中不作设备或过程的调整。在热穿透研究中微生物标的物单位（例如升温指示剂/或内毒素标的物）是置于已放有探头的单元附近。这个微生物标的物用来认证已建立的灭菌周期系统

12、热力学参数。 （参看 6.0 节）灭菌周期参数按最小的周期规格设定，以保证在最小周期条件下的工艺效率。3.1.8 全部实验参数的收集和整理运转的数据要整理和分析，其结果要判明是否认可。如不能认可则重新试验，或者改变试验的参数。如每一试验过程的规定，其数据是可接受的，则把结论写成报告以便于有关人员使用查阅。3.1.9 整套文件的最后鉴定在检查最后全部文件时，提出以下考虑事项： 灭菌运转的所有T 值和热的累积历程是否符合公司的规格。 微生物标的试验的结果是否符合过程中的生物学的含义。 （见第 6.0 节） 把所有最后形式的数据，检查一遍后，如果可以接受的，则用各种条例来加以通过。如符合建立的灭菌周

13、期规格则试验单元将认为通过验证，则可应用。3.2 对流连续法的定数3.2.1 对流连续法的定数预定数量的商品在预定速率下传送，从而达到预期的灭菌或去热原效果，称之为连续对流法。符合这些规范的任何灭菌过程，就被认作是连续对流法（参看图 2 和图 5）3.2.2 设备安装验收鉴定和以文件证明设备符合以下标准。 新设备符合原始购买的规格，如有例外应有合适的文件说明，现有设备有合适的文件作为每一点改进的依据；如写书面资料，则应建立一套文件。 结构安装符合制造商提议的指南，例如水平、绝缘和气流等。 所有通用接头和电气和 HVAC 符合设计规格和规范。 单元和设施的建造材料应符合所有设计限度和规范。3.2

14、.3 基本设备性能的认证这些包括组成连续灭菌器的各种系统的实际运转。每个系统，如可能要个别校正，以便正常运转。加热区加热室温度典型成品温度冷却室温度最高温度设置点温度最低温度冷却区温度时间对单元进行一系列的试验以确定电气/机械动作是否如设备说明书所描述的一样。最后的校正包括单元的运转以认证每一系统部件都正确的协调运作。以下是在本认证阶段中可能要校正的项目表。 电气逻辑保证每步都有正确的顺序并能重复。 灭菌周期设置电的可调节性限定开关顺序的认证。 商品联锁装置的超载必须正确工作，在过程中不允许装置能驱动并调整使之平衡。 鼓风机转动校正风机按指定方向旋转。 震动分析校正鼓风机的正确动力平衡使之减低

15、在管道内的每一部分的震动。 气流平衡校正（P 要考虑有关整个通道的预定部分的P 为正压。） 鼓风机 RPM认证鼓风机达到正确的 RPM。 加热元件校正所有加热元件正确运行。 传送带速度校正传送带速度和带速记录器运转正常。如用 HEPA 过滤器要验证其完整性。3.2.4 设备校正设备校正有二种基本方法：设备从灭菌器上卸下和固定在原位上进行校正，如用两者结合运用，可得到更精确的校正。以下设备部件在验证前，先按个别公司规定的变量衡来校正。 温度传感装置和记录系统。 温度控制器（最好在原处校正） 。 压力表 传送带速变记录仪 传送带速变控制器 灭菌周期设置点开关（最好在原处） 变速仪3.2.5 单元的

16、热力学特性认证在干热灭菌的对流模式中，关键参数是热介质的均匀性，此均匀性可根据通道的加热区和灭菌的出口处的热介质（空气）流量测得。力量等于速度和通道出口处的截面积的乘积Q=AV其中 Q 是体积流量 ft3/min(CFM)，A 是出口处的截面积 ft2，V 是空气流速ft/min。调正出口处使通过出口处截面积的流率得到控制，监控排出空气的微粒质量，使保证达到预定的可接受的范围之内。一旦气流模式建立，即可获得加热和灭菌的温度图（例如做实验以决定温度差、热点、冷点和最慢受热的部分） 。从空灭菌器实验得到的数据，将用作以后调整流量模式的基础。为证实重现性而作试验的次数和形式可从得到的结果值来决定。3.2.6 工艺过程的工程鉴定由于热空气灭菌过程的灵敏度和装载物的密度，装载物的原始温度和组份的比热有明显的变化，下述方法可用于校正。 装载物的变化可在传送机上横放一传感器等测试传送带上的温度和缓慢升温部分的变化。这