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1、第二十一章 抗肿瘤药(Antineoplastic Agents)n肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极 高的常见病，其特征是机体某个组织的 细胞发生异常增生，形成包块。n抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗 癌药。概述抗肿瘤药物的分类：按作用原理（作用靶的）分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分按作用原理和来源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物第二节 直接作用于DNA的药物一、烷化剂直接作用于DNA，破
2、坏其结构和功能的药物。 生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活 泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳 正离子中间体），它们有强的亲电性，极 易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要 的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、 羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键 使其丧失活性或DNA断裂。 发展第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。烷化剂分类-化学结构n氮芥类n乙撑亚胺类n磺酸酯及多元醇类n亚硝基脲类n三氮烯咪唑类n肼类替哌白消安卡莫司汀（一）、氮芥类脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥载体：改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学
3、性质，提 高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥X、Y分别代表细胞成分的亲核中心特点n由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效n抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定2、芳香氮芥苯氮芥X、Y分别代表细胞成分的亲核中心3、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖 过程中需要更多的原料合成蛋白质和 核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸 作为载体，常见苯丙氨酸氮芥4、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分， 所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载 体乌拉莫司汀多潘氟多潘6运用潜效概念设计化合物环状的双-（ -氯乙基 ）磷酰胺脂类药物环磷酰胺发现：-
4、报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正 常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药 物，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏 活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性醛型环磷酰胺5、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有 治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞 中存在甾体激素受体，所以甾体激素 作为载体的氮芥有更好的选择性。磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙撑亚 胺活性中间体发挥作用，因此 合成了一系列乙撑亚胺衍生物 。三乙蜜胺：治疗作
5、用和毒 性与盐酸氮芥相似替哌:治疗白血病噻替哌:治疗乳腺癌、卵 巢癌、肝癌及膀胱癌。亚胺醌 三亚胺醌 卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，能抑 制有丝分裂。降低N的电子云密度，降低毒性。白消安（三）、甲磺酸酯类18个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿 瘤活性。（四）、亚硝基脲类卡莫司汀 洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（ 毒性较小）-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性 ； -氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障， 用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。氮芥类药物合成通法低温碱N-甲酰溶肉瘤素马尿酸恶唑酮环磷酰胺二、 金属铂配合物顺铂发现：物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有
6、丝分 裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细 胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠 杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长 300倍的丝状物。化学家分离可能是(NH4)2PtCl6,但把其加入到培 养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放 置日久后再试有丝状化。活性物为Pt(NH3)2Cl4 。小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969 年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10 多年，合成大约1000种配合物。错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的 发现。作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细 胞分裂。第三节 干扰DNA合成的药物n抗代谢物抗肿瘤药为通过抑
7、制DNA合成中所需的 叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿 瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿 瘤细胞死亡。n肿瘤的化学治疗占40%。n抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般 很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入 结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗， 与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物 也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成 伪分子，可以导致“致死合成”。抗代谢物包括：n嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类） 抗代谢物 n嘌呤类抗代谢物n叶酸类抗代谢物氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物5-FU的作用方式氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸
8、合成酶脱氧胸腺嘧啶核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤谱比较广3、毒性大，特别是骨髓抑制 4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不 稳定5-氟尿嘧啶的特点5-FU的衍生物常见的1，3取代物替加氟：毒性为5-Fu的1/5 1/6，化疗指数为其2倍。双喃氟啶：持续时间较长。卡莫氟缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化 疗指数大。胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷2、胞嘧啶类抗代谢物环胞苷代谢慢，作用时间长，副作用轻。二、嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP用于 急性白血病的治疗，水溶性差，改造后得磺巯 嘌呤钠。腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤巯嘌呤（6-MP）磺巯嘌呤钠2-氨基-4-羟喋啶 对氨基苯甲酸 L（+）谷氨酸叶酸三、叶酸类抗代谢物氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（MTX）MTX与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶 酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢 叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧 啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，应而 可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞 的生长。二氢叶酸还原酶抑制剂第四节 抗有丝分裂的药物（作用于M期）n在微管蛋白上有一个结合位点的药物秋水仙碱n在微管蛋白上有两个结合位点的药物长春碱，长春新碱n作用于聚合状态微管的药物紫杉醇长春碱长春新碱去乙酰长春酰胺紫杉醇氟尿嘧啶的合成
