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1、生理止血、血液凝固与纤维蛋白溶解生理止血、血液凝固与纤维蛋白溶解(血凝血凝,凝血过程凝血过程,抗凝抗凝,纤溶纤溶,血小板血小板,止血功能止血功能( 关键词：生理止血；血液凝固；血凝；凝血过程；抗凝；纤维蛋白溶解；纤溶；血小板；止血功能 )小血管损伤后血液将从血管流出，但在正常人，数分钟后出血将自行停止，称为生理止血。用一个小撞针或注射针刺破耳垂或指尖使血液流出，然后测定出血延续的时间，这一段时间称为出血时间（bleeding time）。出血时间的长短可以反映生理止血功能的状态。正常出血时间为 1-3 分钟。血小板减少，出血时间即相应延长，这说明血小板在生理止血过程中有重要作用；但是血浆中一些
2、蛋白质因子所完成的血液凝固过程也十分重要。凝血有缺陷时常可出血不止。 生理止血过程包括三部分功能活动。首先是小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。其次，更重要的是血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。接着，在局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋
3、白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。显然，生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解血液离开血管数分钟后，血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状凝块，这一过程称为血液凝固（blood coagulation）或血凝。在凝血过程中，血浆中的纤维蛋白源转变为不溶的血纤维。血纤维交织成网，将很多血细胞网罗在内，形成血凝块。血液凝固后 1-2 小时，血凝块又发生回缩，并释出淡黄色的液体，称为血清。血清与血浆的区别，在于前者缺乏纤维蛋白原和少量参与血凝的其他血浆蛋白质，但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质。血浆
4、内具备了发生凝血的各种物质，所以将血液抽出放置于玻璃管内即可凝血。血浆内又有防止血液凝固的物质，称为抗凝物质（anticoagulant）。血液在血管内能保持流动，除其他原因外，抗凝物质起了重要的作用。血管内又存在一些物质可使血纤维再分解，这些物质构成纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）（fibrinloytic system）。在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合，既有效地防止了失血，又保持了血管内血流畅通。（一）血液凝固（一）血液凝固凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质，统称为凝血因子（blood clotting factors），其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有 12 种
5、（表 3-4）。此外，还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。除因子与磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子、以及前激肽释放酶都是蛋白酶。这些蛋白酶都属于内切酶，即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸，而只能是对某一条肽链进行有限的水解。通常在血液中，因、都是无活性的酶原，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段，以暴露或形成活性中心，这些因子才成为有活性的酶，这个过程称为激活。被激活的酶，称为这些因子的“活性型”，习惯上于该因子代号的右下角加一“a”字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶，即由因子变成因子
6、a。因子是以活性型存在于血液中的，但必须有因子（即组织凝血激酶）同时存在才能起作用，而在正常时因子只存在于血管外，所以通常因子在血流中也不起作用。表 3-4 按国际命名法编号的凝血因子编号同义名因子纤维蛋白原（fibrinogen）因子凝血酶原(prothrombin)因子组织凝血激素(tissue thromboplastin)因子Ca2+因子前加速素(proaccelerin)因子前转变素(proconvertin)因子抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)因子血浆凝血激酶(plasma thromboplastin component,PTC)因子Stuart
7、-Prower 因子因子血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA)因子接触因子(contact factor)因子纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程，凝血过程一旦开始，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体图 3-4 凝血过程的三个阶段简图上可分为三个阶段（图 3-4）：即因子 激活成 a；因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶）；因子（纤维蛋白原）转变成a（纤维蛋白）。因子 的激活可以通过两种途径。如果只是损伤血管内膜或
8、抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子 激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径（intrinsic route）；如果是依靠血管外组织释放的因子来参与因子 的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route），如创伤出血后发生凝血的情况。医.学全.在.线网站 1内源性途径一般从因子的激活开始。血管内膜下组织，特别是胶原纤维，与因子接触，可使因子激活成a。a 可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子，这是一种正反馈，可使因子a 大量生成。a 又激活因子成为a。由因子激活到a 形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活过程还需有高分子激肽原*参与，但其
9、作用机制尚不清楚。表面激活所形成的a 再激活因子生成a，这一步需要有 Ca2+（即因子）存在。a 再与因子和血小板 3 因子（PF3）及 Ca2+组成因子复合物，即可激活因子 生成 a。血小板 3 因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。因子a 和因子 分别通过 Ca2+而同时连接于这个磷脂表面，这样，因子a 即可使因子 发生有限水解而激活成为 a。但这一激活过程进行很缓慢，除非是有因子参与。因子本身不是蛋白酶，不能激活因子 ，但能使a 激活因子 的作用加快几百倍。所以因子虽是一种辅助因子，但是十分重要。遗传性缺乏因子将发生甲型血友病（hemophilia A），这
10、时凝血过程非常慢，甚至微小的创伤也出血不止。先天性缺乏因子时，内源性途径激活因子 的反应受阻，血液也就不易凝固，这种凝血缺陷称为 B 型血友病（hemophilia B）。2外源性途径由因子与因子组成复合物，在有 Ca2+存在的情况下，激活因子 生成 a。因子，原名组织凝血激酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。因子为磷脂蛋白质。Ca2+的作用就是将因子与因子 都结合于因子所提供的磷脂上，以便因子催化因子 的有限水解，形成 a。a 又与因子、PE3 和 Ca2+形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原（因子）生成凝血酶（a）。在凝血酶原酶复合物中的 PF3 也是提供磷脂表面，因
11、子 a 和凝血酶原（因子）通过 Ca2+而同时连接于磷脂表面，a 催化凝血酶原进行有限水解，成为凝血酶（a）。因子也是辅助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使 a 的作用增快几十倍。因子 与凝血酶原的激活，都是在 PF3 提供的磷脂表面上进行的，可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。在这一阶段中，因子（凝血酶原）、因子、因子和因子 ，都必须通过 Ca2+连接于磷脂表面。因此，在这些因子的分子上必须有能与 Ca2+结合的部位。现已知，因子、 都是在肝中合成。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后，还需依靠维生素 K 的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于 位羧化成为 -羧谷氨酸残基，
12、构成这些因子的 Ca2+结合部位。因此，缺陷维生素 K，将出现出血倾向。凝血酶（thrombin）有多方面的作用。它可以加速因子复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用，这也是正反馈；它又能激活因子生成a；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使每一分子纤维蛋白原从 N-端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体（fibrin monomer）,然后互相连接，特别是在a 作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体（fibrin polymers），即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见图 3-5 表示。一般来说，通过外源性途径凝血较快，内源性途径较慢，但在实际情况中，单纯由一种途径引起凝血的情况不多。图 3-5
13、 血液凝固过程示意图S；血管内皮下组织 PF3：血小板 3 因子 PK：前激肽释放酶 1：因子复合物K：激肽释放酶 2： 因子复合物 HK：高分子激肽原 3：凝血酶原酶复合物在凝血的某些阶段，内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，也就是说，这两条途径之间具有某些“变通”的途径。例如，外源性的因子a 和可以形成复合物直接激活因子，从而部分代替了因子和a 的功能。这一机制得以解释为什么在因子缺乏时的出血倾向，较因子和缺乏时更为严重。另一方面，内源性因子的裂解产物和因子a 也能激活外源性的因子。（二）抗凝系统的作用（二）抗凝系统的作用正常人 1ml 血浆含凝血酶原约 300 单位，在凝血时通常
14、可以全部激活。10ml 血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且 1ml 血浆中出现的凝血酶活性很少超出 8-10 单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。现在已经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶（antithrombin）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的 75%。抗凝血酶是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitor）。因子 a、a、a、a 的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）。抗凝血酶分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合
15、，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因子（heparin cofactor）等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。当肝素与抗凝血酶的某一个 -氨基赖氨酸残基结合，则抗凝血酶与凝血酶的亲和力可增强 100 倍，使两者结合得更快，更稳定，使凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子结合而激活后者时，被激活的肝素
16、辅助因子特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约 1000 倍。肝素还可以作用血管内皮细胞，使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。此外，肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为 3000-57000 不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般将分子量在 7000 以下肝素称为低分子量肝素。低分子量肝素只与抗凝血酶结合，而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合
