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1、分类号：密级：R 7 7 2 3公开单位代码：1 0 4 2 2学号：2 0 1 0 1 2 0 1 4 2博士学位论文 ( 专业学位)论文题目：巩膜核黄素紫外线A 胶原交联的实验研究T H EE X P E RIM E N T A LS T U DIE S0 FRIB O F L A V IN U V AC R O S S - L I N K I N GI NS C L E R A作者姓名张亚丽学院名称山东大学医学院专业学位名称临床医学( 眼科学)指导教师牟国营教授合作导师2 0 13 年9 月10 日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。
2、除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签：旌乱重日期：塑垃f f ：越关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。( 保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：趁吐函导师签名：山东大学博士学位论文目录中文摘
3、要】英文摘要6符号及英文说明1 1前言1 2第一部分兔巩膜核黄素紫外线A 胶原交联最佳照射能量的研究前言1 4材料和方法1 5结果1 9讨 仑2 0结论2 4附表2 5附I 蛩2 6参考文献2 9第二部分兔、猪、人巩膜核黄素紫外线A 胶原交联前后生物力学性能的比较研究前言3 3材料和方法3 4结果3 6讨 仑3 7结论4 0附表4 l附I 羽4 2参考文献4 3综述4 6致谢5 7山东大学博士学位论文I I89075567表一况一| 1 1 同一一辩答及况阅一一情评2表文章章发论文文文位文文论学英英山东大学博十学位论文A b s t r a c ti nC h i n e s e - - -
4、- - 1A b s t r a c ti nE n g li s h DO 6S y m b o l i cD e s c r i p t i o n 1 1P r e f a c e 1 2P a r tI ：E f f e c to fi r r a d i a t i o nt i m eo nr i b o f l a v i n I N Ac r o s s l i n k i n gi nr a b b i t s c l e r aP r e f a c e 1 4M a t e r i a l sa n dM e t h o d s 1 5R e s u l t s 1 9D
5、 i s c u s s i o n 2 0C o n c l u s i o n 2 4T a b l e s 2 5F i g u r e s 2 6R e f e r e n c e 2 9P a r tI I ：C o m p a r i s o no fR i b o f l a v i n U V AC r o s s L i n k i n gi nP o r c i n e ，R a b b i t ，a n dH u m a nS c l e r aP r e f a c e 3 3M a t e r i a l sa n dM e t h o d s 3 4R e s u
6、l t S 3 6D i s c u s s i o n - 3 7C o n c l u s i o n 4 0T a b l e s 4 1F i g u r e s 4 2R e f e r e n c e - - - 4 3R e v i e wa r t i c l e s - - - 4 6A c k n o w l e d g e m e n t 5 71 1 1山东大学博士学位论文P u b l i c a t i o n 5 8C o m m e n ta n dd e b a t eO nt h e s i S 5 9E n g l i s hp a p e r1 6 0E
7、 n g l i s hp a p e r2 7 7I V山东大学博士学位论文巩膜核黄素紫外线A 胶原交联的实验研究博士研究生：张亚丽指导教师：牟国营教授专业：眼科学摘要早在1 9 9 8 年，S p o e r l 等通过不同的胶原交联方法对猪角膜进行胶原交联发现，紫外线A 段( u l t r a v i o l e t A ：U V A ) 联合核黄素照射，低浓度的戊二醛溶液以及K a r n o v s k y S 溶液均可增强角膜生物力学硬度。此后，经过各学科专家的共同努力，经过大量的基础试验研究，于2 0 0 3 年，W o l l e n s a k 等首次将角膜胶原交联疗法(
8、c o l l a g e nc r o s s l i n k i n g ：C X L ) 用于进展期圆锥角膜的治疗，经过3 个月到4 年的随诊发现：患者术后散光平均减少2 O l D ，屈光度数减少1 1 4 D ，约6 5 的患者经过治疗后视力竟然有轻度提高，而且该治疗对角膜和晶状体的透明度、角膜内皮细胞密度、眼压等均无影响。之后，此方法迅速被广大眼科专家所接受，用于进展期圆锥角膜患者的治疗。圆锥角膜的特点是渐进性、非炎性角膜实质变薄，且角膜中央部呈圆锥状前凸；进展性近视有相似的发病特点，在近视进展的过程中巩膜组织进行性变薄，尤其是后极部巩膜，严重者有后巩膜葡萄肿的发生。核黄素紫外线A
9、 胶原交联可以对圆锥角膜疾病的进展起一定的阻止作用，该作用是否适用于巩膜? 这一问题引发了眼科学者的思考。W o l l e n s a k 和S p o e r l 于2 0 0 4 年将核黄素紫外线A 胶原交联方法用于离体猪和人巩膜发现：经该方法照射后人巩膜和猪巩膜硬度和弹性模量均有显著性增加。但是相对于核黄素紫外线A 角膜胶原交联，巩膜胶原交联的基础研究相对比较贫乏，巩膜胶原交联的治疗参数大多是参照角膜胶原交联的数据；巩膜和角膜组织不管是在纤维的构成还是排列上都是有区别的，因而适用于治疗圆锥角膜的核黄素紫外线A 胶原交联的最佳治疗参数并不一定适用于进展期近视的巩膜治疗。本研究的第一步就是
10、研究适合于兔巩膜的核黄素紫外线A 胶原交联的治疗参数，即在活体兔山东大学博士学位论文巩膜上进行核黄素紫外线A 胶原交联，我们将能量密度设为3 m W c m 2 ，对其进行不同时间段的紫外线A 照射，根据其生物力学参数的改变和是否对视网膜等眼内组织造成损伤，得出该治疗措施的最佳照射时间。另外，由于伦理学原因，动物试验阶段的巩膜胶原交联疗法是不能直接应用于人巩膜的，而目前我们所能获得的新鲜的人的巩膜是非常有限的；因而猪和兔巩膜通常被作为人巩膜的动物模型。我们研究的第二步就是将第一部研究得出的最佳治疗参数分别应用于离体兔、猪和人巩膜，评估核黄素紫外线A 胶原交联前后的生物力学性能，为找出更适合该试
11、验的、更接近人巩膜的动物巩膜模型提供参考，为巩膜胶原交联的发展提供试验基础。第一部分兔巩膜核黄素紫外线A 胶原交联最佳照射能量的研究目的：明确在活体兔巩膜上进行核黄素紫外线A 胶原交联的效果，探讨紫外线A 能量密度为3 m W c m 2 时的核黄素紫外线A 兔巩膜胶原交联的最佳照射时间。方法：1 、实验设计：本研究中包括3 6 只新西兰大白兔，根据紫外线A 照射的时间不同( 1 0 ，2 0 ，3 0 ，4 0 ，5 0 或6 0 分钟) 平均分为6 组，能量密度为3 m W c m 2 ，紫外线A 波长为3 6 5 n m ，利用不含右旋糖酐的0 1 核黄素作为光敏剂。每只新西兰大白兔仅左眼作为照射眼，进行胶原交联治疗；右眼作为对照眼，不进行任何治疗。所有的新西兰大白兔在治疗后2 4 小时处死，然后将其眼球摘除，在每组试验动物中拿出一只治疗眼做组织病理学检验，其他的均做生物力学测试，测试参数为极限应力、弹性模量及生理范围的弹性模量。2 、核黄素紫外线A 胶原交联：将新西兰大白兔全麻后分离左眼鼻上象限结膜及结膜下组织，分离的面积
