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1、Highlights of Hepatobiliary9(12)结论结论 总的来说，通过杂交为基础的测序方法对胆道肿瘤患者进 行综合分析，可能会对2/3有基因改变患者的个体化治疗 产生影响 目前胆道肿瘤治疗手段有限，预后差。而已知的临床相关 的改变又很多样性，这就使得基因组综合分析有着巨大潜 力，在此类重大疾病中满足临床未满足的需要乙肝病毒和丙肝病毒相关的肝细胞癌乙肝病毒和丙肝病毒相关的肝细胞癌 来自美国一个大型癌症中心的数据来自美国一个大型癌症中心的数据:临床特征和患者转归是否会因为潜在的致病病毒不同而不同临床特征和患者转归是否会因为潜在的致病病毒不同而不同?Marc Isamu Uemur
2、a, et al. 2015 ASCO abstr No. 4011Oral Presentation目的目的1. 认识主要致病病毒在HCC发展中的作用2. 鉴别HBV-HCC和HCV-HCC患者间不同的临床病理特征3. 了解不同病毒类型对治疗转归的影响概要概要 背景 研究动机 研究假设 研究方法 结果 结论 优点/不足HCC全球概况全球概况 90% 原发性肝癌 发病集中在亚洲和非洲 占全部肿瘤的4%-5% 男性: 女性 3:1 5年生存率 12%HCV和HBV是主要的发病原因HCC不同危险因素的地域差异不同危险因素的地域差异70%20%10%10%亚洲和非洲亚洲和非洲HCVHBV饮酒其他50
3、%20%20%10%北美北美HCVHBV饮酒其他Forner A. Llovet JM and Bruix J. Lancet. 2012 Mar 31; 379(9822): 1245-55不同原因的肝癌对比：不同原因的肝癌对比：HBV vs HCVHBV DNA病毒(嗜肝DNA病毒) 基因整合导致肝细胞的直 接转化 HBx蛋白：增加病毒基因 表达和复制，致使基因不 稳定性HCV RNA病毒(黄病毒) 无基因整合 病毒蛋白及其诱发的宿主 反应是癌变的最主要原因 多通路致纤维化Tsai WL and Chuang. RT. Oncogene. 2010 29(16), 2309-2324研究动
4、机研究动机 目前对于HBV-HCC和HCV-HCC两者间的临床病理及转归 方面差异的数据很有限1,2 既往HCC患者一线系统性治疗和局部治疗的临床试验中， 观察到不同的人口特征，地域分布以及肝炎状态会有不同 的转归3,4 HBV与HCV间不同的病毒病原体可能会对HCC的自然病 史和治疗效果产生影响1. Hiotis SP, et al. BMC Gastroenterology. 2012, 64. 2. Tanizaki H, et al. Jpn J Clin Oncol. 1997 27(2), 67-70.3. Kaseb, AO. Oncology. 2013 85(1), 41-4
5、3. 4. Bruix J, et al. J Hepatology. 2012 57(4), 821-829.核心假说核心假说我们预测，不论我们预测，不论HBV-HCC和和HCV-HCC患 者在我们中心接受何种治疗，其临床特征 和生存都会有较大差异患 者在我们中心接受何种治疗，其临床特征 和生存都会有较大差异研究方法研究方法 回顾病例档案 1992年-2011年间Anderson MD收治过的815例病毒相关HCC 患者 确诊：病理学（N=713）或放射学（N=102） US居民 IRB批准 纳入： HCV引起的HCC: (HBsAg-, Anti-HCV+) N=472(58%) HBV引
6、起的HCC: (HBsAg+, Anti-HCV-) N=343(42%) 年龄和性别不限 描述性统计及生存分析结果结果(1): 临床和病理特征临床和病理特征HCV N=472 (%)HBV N=343 (%)P年龄(平均标准差)61.31057.4140.001男性350(74.2%)271(79%)0.06低分化肿瘤57(18.8%)60(26.5%)0.001门静脉栓塞142(30.2%)122(35.7%)0.05肿瘤大小50(35.2%)44(49.4%)0.02肿瘤体积118(26.6%)127(42.9%)0.001肝硬化406(86%)204(59.5%)0.001结果结果(2
7、): 临床和病理特征临床和病理特征HCV N=472 (%)HBV N=343 (%)P吸烟340(73%)190(56.4%)0.001饮酒329(70.1%)167(49.3%)0.001DM2110(23.5%)61(18.3%)0.05系统性治疗129(27.5%)124(36.9%)0.001局部治疗129(27.5%)59(17.6%)0.001AFP(IU/mL)17,8944,66255,70810,9500.001结果结果(3):分期分期分期分期HCVHBVPCLIP0-263.1%56%0.008321.2%19%4-615.8%25%OKUDAI46.1%37%0.005
8、II45.7%57.5%III8.2%2.2%TNMI-II33.1%28.1%0.2IIIA-B28%26.5%IIIc-IVB38.9%45.4%BCLC0-B19.6%19.7%0.5C-D80.4%80.3%结果结果(4): 根据病毒类型治疗分布情况根据病毒类型治疗分布情况(%)27.5%6.6%20.9%12.2%32.8%36.9%3.0%14.6%14.9%30.7%0%10%20%30%40%系统性治疗消融局部治疗手术支持治疗HCV HBVP=.003RFA Cryo EthanolTACE HAI RTh切除 消融结果结果(5):总生存总生存中位中位, 95% CI结果结果(
9、6):不同治疗方式的中位不同治疗方式的中位OS (月月, 95% CI)治疗方式治疗方式HCVHBVP系统性治疗10(8.3-11.8)9.2(7.5-10.9)0.9消融27.3(18.6-36)32.5(30.2-34.7)0.1局部治疗18.8(11.8-25.8)21.4(6.9-35.8)0.5手术24(15.6-32.3)25.1(14.3-35.8)0.1结果结果(7): 治疗相关治疗相关OS治疗治疗HCVHBVPnOS(月), 95% CInOS(月), 95% CI索拉菲尼4910(6.8-13.2)258.7(4.4-13)0.6卡培他滨136.5(1.5-11.5)105
10、.3(5-5.6)0.7PIAF*327(n/a-64.5)187.6(6.5-8.9)0.1贝伐单抗+厄 洛替尼612.8(5.6-20.1)69.3(1.2-17.4)0.65-FU+IFN1522.7(2.2-42)99.2(1.2-17.2)0.6FLAP325.7(9.1-42.3)117.2(1.3-13)0.3其他*408.7(7.3-10.1)454.2(2.7-19)0.2*PIAF=顺铂/干扰素-2b/多柔比星/5-氟尿嘧啶 *单药：厄洛替尼，多柔比星，5-FU，沙利度胺， *联合给药：GAP，卡培他滨/IFN，卡培他滨/Rth，吉西他滨/顺铂结果结果(8):治疗相关治疗相
11、关TTP(月月, 95% CI)治疗治疗TTP-HCVTTP-HBVP手术12.1(8.5-15.6)16.5(7.5-25.3)0.5TACE7.5(4.4-10.5)4.6(3.1-6)0.6RFA18.4(8-28.9)9.6(2.7-16.5)0.3Y90+索拉菲尼9.1(2.5-15.7)5.4(4.6-6.2)0.3索拉菲尼7.6(5-10.1)3.8(2.8-4.9)0.04卡培他滨5.3(2.9-7.7)4(1.4-6.6)0.3PIAF6.4(NA-15.5)5.5(3-8)0.5贝伐单抗+厄洛替尼13.4(7.5-19.3)5.5(4-7.03)0.45-FU+INF6.5
12、(5.5-7.4)4.3(2.4-6.2)0.9FLAP4.6(3.7-5.4)6.2(3.9-8.5)0.7研究优缺点研究优缺点优势优势 大样本 详尽的临床和病理数据 治疗特异化 HCV/HBV血清学不足不足 单中心经验 回顾性分析结论结论 HBV-HCC患者相比HCV-HCC患者，临床病理晚期的比例 显著更高 无论采用何种系统性治疗方案，HBV-HCC的OS和TTP都 有更短的趋势，虽然尚未达到统计学差异 我们的数据结合历史数据来看，HBV-HCC相比HCV-HCC 有着更差的自然病史及生存结果 我们的结果显示，临床试验有必要根据肝炎状态来分层 HCC。但仍需多中心、前瞻性研究来验证这一观
13、点吉西他滨，卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗 进展期胆管癌的多中心吉西他滨，卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗 进展期胆管癌的多中心II期研究期研究posterRenuka V, et al. 2015 ASCO Abstract 4078.研究设计和结果研究设计和结果入组患者入组患者(n=50)： 不可切除不可切除III /IV 期期胆管癌胆管癌 11(22%) 胆囊癌胆囊癌 29(58%) 肝内胆管癌肝内胆管癌10(20%) 肝外胆管癌肝外胆管癌 ECOG PS 0-1,吉西他滨吉西他滨(1,000 mg/m2 第第1,8天 每天 每3周周)+ 卡培他滨卡培他滨(650 mg/m2 口服口服 2次次/天
14、 第天 第1至至14天 每天 每3周周)+ 贝伐珠单抗贝伐珠单抗(15 mg/ kg每每3周周)研究终点：研究终点： PFS OS单臂、多中心，单臂、多中心，II期研究期研究研究 终点研究 终点PFSOSORRDCR1年生存率年生存率8.1月月 (95% CI:5.3, 9.9)11.3月月 (95% CI:8.1, 13.1)24%72 %47% (95%CI:0.32-0.60)Renuka V, et al. 2015 ASCO Abstract 4078.结论：吉西他滨，卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗进展期胆管癌疗效 较吉西他滨联合卡培他滨疗效相当结论：吉西他滨，卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗
15、进展期胆管癌疗效 较吉西他滨联合卡培他滨疗效相当POSTERVogel A, et al. 2014 ASCO Abstract 4082.帕尼单抗联合吉西他滨帕尼单抗联合吉西他滨/顺铂治疗晚期顺铂治疗晚期 KRAS野生型胆管癌：野生型胆管癌：AIO随机随机II期临床研究期临床研究研究背景与目的：含铂及吉西他滨化疗是胆管癌CCA标准一线治疗，中位OS单药8.2月 vs.联合 11.7月近日有研究显示RAS突变是结肠癌抗EGFR治疗疗效差的预测因素，本研究旨在评价RAS状态 是否影响CCA患者疗效研究设计主要终点：6个月PFS，基于ITT人群次要终点：肿瘤缓解(治疗后首48周,RECIST)、P
16、FS、OS、毒性/安全性、肿瘤缓解与胆管胆囊癌基因变化相关性统计学及分析方法：使用自定义设计的IonTorrent Proton胆管癌多基因测序仪进行大规模平行多基因测序，检测出突变(21基因)、扩增及缺 失(19基因)研究设计研究设计Vogel A, et al. 2014 ASCO Abstract 4082.胆管癌胆管癌 kRAS WT ECOG 0-2 无既往全身治疗无既往全身治疗吉西他滨吉西他滨 1000mg/m2 第第1+8天；天；q3w 顺铂顺铂 25mg/m2 第第1+8天；天；q3w吉西他滨吉西他滨 1000mg/m2 第第1+8天；天；q3w 顺铂顺铂 25mg/m2 第第1+8天；天；q3w 帕尼单抗帕尼单抗 9mg/m2 第第1+8天；天；q3wR2:1患者特征患者特征Vogel A, et al. 2014 ASCO Abstract 4082.吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂+ 帕尼单抗帕尼单抗
