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1、项目名称： 确有疗效的有毒中药科学应用关键问题确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究的基础研究首席科学家： 叶祖光叶祖光 北京中研同仁堂医药研发有限北京中研同仁堂医药研发有限公司公司起止年限： 2009.12009.1 至至 2013.82013.8依托部门： 国家中医药管理局国家中医药管理局1一、研究内容 （一） 总体设想 “有毒中药的毒性具有一些固有的特点，中药毒性及其评价与功效、证候有毒中药的毒性具有一些固有的特点，中药毒性及其评价与功效、证候密切相关，其毒性可以被认知、控制和驾驭，并可以被安全、有效地在临床中密切相关，其毒性可以被认知、控制和驾驭，并可以被安全、有效地在临床中正确
2、使用正确使用” 。 “是药三分毒” ，因此，中药毒性是其作为“药物”的一种客观表现。中药的毒性及其安全性评价既有和化药雷同之处， 同时也有中药毒性特有规律和评价方法学。 中药的毒性与功效和证密切相关， 因此， 中药毒性应当放在功效 （适应症） 和中医的” 证候” 中间进行综合评价和认知， 不能孤立地 “就毒性论毒性” 。由于中药成分的复杂性、有效成分的模糊性、配伍的整体性，增加了对中药毒性的研究和认知的难度， 然而只要： 一方面认真研究和抓住有毒中药的中医药特点，另一方面，在中药安全性评价中积极引进毒理学先进技术和手段，并建立符合中医药特点的中药毒性评价的新思路、新方法。只有这样，有毒中药的毒
3、性是可以被认知、可以被控制和驾驭的；在上述基础上，有毒中药在临床实践中可以更加安全、更加合理、更具疗效的应用。（二） 拟解决的关键科学问题1 有毒中药的毒性表现特点、规律、物质基础、体内过程、作用机理。2 有毒中药的“毒性功效证候”的关联特性。3 有毒中药的科学控毒方法学研究。4 基于中医特点的中药肝、肾毒性评价的新技术新方法研究和中药毒性预警体系建设。 （三） 研究内容（一） 、有毒中药毒性特点与毒性规律研究：1 1、有毒中药毒性发生学研究、有毒中药毒性发生学研究研究制备能代表有毒中药质量的标准化全成分提取物、临床常用的煎剂以及组分、部位和成分等不同样品，在不同剂量水平进行毒性的连续（10
4、天、20 天、1 月、2 月、3 月）监测观察研究，以发现肝、肾等毒性发生的“时-效、量-效”关系和中毒靶器官，及不同提取物的毒性表现，并同时进行生化与组织学的机理研究， 辅以代谢组学研究， 阐明其毒性发生过程， 探讨毒性机制及敏感 “预警”指标。2、有毒中药毒性物质基础的化学表征研究、有毒中药毒性物质基础的化学表征研究通过与药效和毒理学相配合的研究，采用毒性、药效为导向的化学成分的分离，确定毒效部位、组分或成分，为深入研究及药材、饮片的安全质控标准的制订提供依据。23 3、有毒中药毒性发生影响因素研究、有毒中药毒性发生影响因素研究1）采收与不同加工方式对毒性的影响：选取 GAP 种植基地样品
5、，研究采收时间、生药加工、干燥方式等对效-毒的影响。2）炮制对毒性的影响：不同临床常用饮片和剂型的毒性作用比较。3）配伍对毒性的影响：基于效毒成分的阐明与中毒机理的揭示，根据中医理论与用药经验，以滋补肝肾为主进行肝、肾系统等减毒增效的研究。4、有毒中药中毒、有毒中药中毒- -效成分的毒代动力学及药代动力学研究效成分的毒代动力学及药代动力学研究应用现代分析测试技术，进行主要效、毒成分的多种给药程序的药、毒代动力学研究，以据此制定合理的临床用药方案。5 5、基于毒性分级的基于毒性分级的有毒中药生物效应共性规律研究有毒中药生物效应共性规律研究 选择药典记载大毒、毒、小毒中药，研究毒性物质基础对动物肝
6、、肾毒性的毒性特点、体内过程、内在机理，包括效毒成分（组分） ，量-毒、时-毒、效-毒相关性毒性机理，控毒（炮制、配伍解毒）方式，毒性损伤可逆性以及伴随毒代动力学研究等。通过对“有毒中药”毒性发生学及防治控毒研究，为有毒中药所致机体毒性的预防与治疗共性问题提供有效方法和措施。 同时根据综合上述毒性研究结果，采用多元回归等统计手段，赋予毒性分级一个科学内涵。（二） 、有毒中药毒性与功效、证候的关联特性研究：1 1、文献研究、文献研究选择有毒中药进行规范的文献学研究，进行历代的认识与文献梳理，探讨中药“有毒无毒”理论自身规律，构建中药“有毒无毒”理论的发生学特征体系，拟开展以下研究：1）研究中药“
7、有毒无毒”理论形成的历史文化背景，合理界定“毒”和“有毒无毒”的内涵以及用量、用法、辨证准确对毒性的影响。2）研究善用有毒中药的学术流派形成的历史渊源、沿革及运用规律。3）综合运用经典文献研究方法并结合运用多种多变量数理分析技术, 整理分析药典和中药学教材中有毒中药（本项目所选药味）进行古今文献研究，梳理其关于毒性的认知脉络，总结其毒性变化规律，确立有毒中药的客观药性属性。4）集成处理研究数据，建立模式识别数据库。2 2、有毒中药毒性、有毒中药毒性功效相关性探讨功效相关性探讨选择寒、热（温）的有毒中药(雷公藤、天仙子、细辛、山豆根)，进行正常动物和病证动物镇痛、抗炎的共性药效指标和一般毒性表现
8、、血生化、组织学等急、 慢性毒性指标同步观察以及伴随毒代动力学研究， 运用中药化学、 中药质量、药理学、毒理学、毒（药）代动力学、病理学、生化学、分子生物学、代谢组学等实验手段进行毒效物质基础与药效毒性的相关性研究， 阐明其毒性与物质基础的体内过程和作用机理与中毒机理，使其毒性被定性、定量、定位表达。3根据毒性研究数据，平行进行主要药效的比较研究，以确定效-毒相关关系，并基于此而提出治疗指数和安全窗数据。 在药效导向和毒性导向下运用中药化学和早期 ADME 分析手段，确定雷公藤、天仙子、细辛、山豆根的体内有效物质基础和毒性物质基础，判断其“毒性功效”的相关性，明确其是同一成分“量效”的变化，还
9、是非统一成分所导致的差异效应，进而结合功用主治、适应症进行利弊平衡分析。初步形成在正常动物和病证动物身上 “基于有效物质基础和毒性物质基础的毒性功效”的相关性研究模式，不孤立地评价毒性，放在功效的背景下综合评价，平衡利弊；进而合理阐释中医理论中“药以治病，因毒为能” （景岳全书）的合理性与科学性。3 3、有毒中药毒性有毒中药毒性证候相关性的基础研究与探讨证候相关性的基础研究与探讨 将上述研究结果，放到中医“寒、热”证候的背景下进行验证，研究中药饮片提取物和化学组分对正常动物和“寒、热”证候动物的毒性表现异同，重点阐释毒性物质基础在中医“寒、热”证候的背景下与功效与毒性的相关性。选择寒、热（温）
10、的有毒中药(雷公藤、天仙子、细辛、山豆根) 中药饮片提取物和化学组分，进行正常动物和寒证与热证动物的证候指标、毒性指标的同步观察，运用中药化学、中药质量、药理学、毒理学、毒（药）代动力学、病理学、生化学、分子生物学、代谢组学等实验手段进行毒效物质基础与毒性证候的相关性研究；对其毒性开展定性、定量、定位研究；阐明毒性与毒性物质基础在证候背景下的体内过程和功效机理与中毒机理。在药效导向和毒性导向下运用中药化学和早期 ADME 分析手段，确定证候背景下，雷公藤、天仙子、细辛、山豆根的体内有效物质基础和毒性物质基础的动态变化过程，判断其“毒性证候”的相关性，明确其是同一成分“量效”的变化，还是非统一成
11、分所导致的差异效应，进而结合用法用量、辨证准确进行利弊平衡分析。研究中药提取物和化学组分对正常动物和证候动物急性毒性、量-毒，时-毒，结合药效的安全窗或治疗指数，安全用量，中毒剂量；靶器官、ADME/T 过程、内在毒性机理与机体一般状态、血液/尿液生化指标、相关脏器内源性代谢产物等的影响； 分别在正常动物和寒证与热证动物上进行有毒中药攻效物质基础和毒性物质基础与攻效毒性的相关性研究， 分析有毒中药作用于机体状态和证候本身的作用规律与相关性。基于其共性毒性表现， 探讨其中的规律性及中医对此类药物毒性确定的原创性思维脉络，结合证候相关分析，验证“毒性功效证候”假说，揭示有毒中药药性理论的科学内涵。
12、4 4、有毒中药毒性有毒中药毒性证候相关性的临床研究与探讨证候相关性的临床研究与探讨 选择辛热类有毒中药 （附子）在我国不同地区临床基地进行临床应用附子治4疗某病的临床病例流行病学调查与回顾分析， 总结临床合理应用有毒中药和安全应用有毒中药的规律。 阐明有毒中药只要辨证准确就可以避免毒性并可以发挥明显的疗效，提示其合理、安全应用的临床适应证和合理用药的辨证标准以及安全用药法度，进行辛热类有毒中药（附子）的毒性与证候关联分析和规律总结。本课题基于中医学“有故无殒”的基础理论，结合目前临床运用有毒中药所存在的实际且急待解决的具体问题，拟选取临床确有疗效的三味药物附子、雷公藤、细辛作为研究对象（以附
13、子为研究重点） ，对含三味中药的代表性复方和代表性适应症（包括证候、疾病）进行文献总结、以往临床病例的回顾分析和相关的实验研究（病或/证模型） ，着重总结并探讨临床应用有毒中药的毒性与证候、疗效的相关性，毒性规避及增效方法，尤其是非常规超剂量应用附子的科学性、规律性、准确辨证等关键问题，进一步阐释“有故无殒”的科学内涵，丰富中医辨证论治理论，为有毒中药的临床安全有效应用（适应症、辩证、用法、用量、用药周期）提供可靠科学依据和指导。本课题研究包括临床研究及实验研究。临床研究内含文献研究、临床病例回顾本课题研究包括临床研究及实验研究。临床研究内含文献研究、临床病例回顾性研究和临床观察性研究。性研究
14、和临床观察性研究。1 1、文献研究文献研究： （1） 、检索中医古籍及近现代公开发行的中医药期刊、书籍、会议论文、报刊文摘中有关附子、雷公藤、细辛应用的文献，具体内容包括三味药物应用的适应病症、中医辨证、煎煮方法、用量、配伍特点、疗效、不良反应的临床表现、 发生原因及解救方法等， 并对以上内容加以总结， 通过统计学分析，整理三味中药不良反应和其适用症、使用剂量、煎服方法、配伍等因素之间的关系，分析不良反应发生的原因； （2） 、收集中医古籍及近现代文献中有关重用附子的“火神派”学术思想及临床经验的内容并加以整理，同时结合具体实地考察和流调（地点包括四川、广西、广东、贵州、云南等省份，内容包括与
15、火神派代表人物及患者的交流等） ，对“火神派”学术思想及治疗经验加以分析总结；2 2、临床病例回顾性研究临床病例回顾性研究：根据文献研究结果制定“临床应用信息采集表” ，选择 2004 年2008 年在北京中医药大学附属东方医院、广东省中医院及成都中医药大学附属医院门诊及住院中使用附子、雷公藤、细辛的病历，填写信息采集表，建立数据库，总结出三味中药不良反应的发生率，分析不良反应与年龄、性别、病证、用量、用法、配伍、使用时间等因素的相关性；3、临床前瞻性研究：（1） 、临床观察性研究：鉴于一些临床中医医师目前一直在重用附子治疗类风湿性关节炎等疾病，在本课题研究中，在征得这些医生同意条件下，在他们
16、诊治的现场，派人直接观察和收集他们应用有毒中药的“活”资料，临床观察性研究。 进行收集的内容如下：临床运用不同剂量附子的处方治疗类风湿性关节炎寒湿痹阻型的病例进行平行对照临床观察。拟收集病例数 480 例，根据附子使用量不同将受试者随机分为 8 组，每组附子使用量分别为：15g、20g、30g、50g、550g、100g、200g、300g，定期监测受试者血样中乌头碱、次乌头碱及去甲乌头碱的血药浓度，同时观测安全性指标及疗效性指标，进行有效性评价，并对结果进行统计学分析， 初步评价大剂量附子治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性及比较附子治疗类风湿性关节炎的疗效与剂量的关系；（2） 、前瞻性队列研究：根据文献研究及临床病历回顾性研究的结果制定“附子临床应用安全性观察表” ，以 2008 年2010 年在北京中医药大学附属东方医院、广东省中医院、成都中医药大学附属医院、东莞塘厦中医院 4 个研究单位门诊及住院患者应用附子的病历为研究对象，按照前瞻性队列研究的原则，分暴露队列和非暴露（对照）队列，同时选择附子应用频率较高的肺系、
