2012从基因染色体到临床特征

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1、从基因、染色体到临床特征萍乡市妇幼保健院欧阳宁欧阳宁20122012年年3 3月月3030日日示光学显微镜下所见的 人细胞核照片 示电子显微镜下所见的人体 淋巴细胞的细胞核照片可见 染色质丝染色质丝示染色质丝的电子 显微镜照片由从串 的核小体组成示21号中期染色体的光 学和电子显微照片 核小体一个染色 单体为一条 染色质丝示一个男性细胞的染色体组 成及配对分析照片示由一个DNA双螺旋分子经过多极螺旋化形成光学显微 镜下一条中期染色体的过程（总计压缩了1/8400）示细胞核、染色质丝、染色体之间的关系照片DNA一条染色体是一条染色质丝；一条染色质丝由一个脱氧 核糖核酸分子（DNA）组成示脱氧核糖

2、核酸分子（DNA）的组成示中期染色体由两条姊妹 染色单体即两条染色质丝( 两条DNA分子)组成一条染色质丝是一 个DNA分子示染色质丝、DNA分子双螺旋结构、DNA分子的核苷酸组成染色质丝DNA分子双螺旋结构一条DNA单核苷酸链DNA由两条互补的核苷酸链组成“遗传物质突变”所致的疾病称为“遗传病”，“遗传物质的突变”本质上是DNA 分子在剂量或序列上的改变，是一个从分子水平到细胞水平的连续过程。 “人类基因组计划”的完成，为开创一种通用的、能一次性完成全部“染色体病”、“ 基因组病”、部分“单基因病”的诊断和产前诊断方法，提供了理论与技术基础。染色体 号单核苷酸 数(Mb)基因数目染色体 号单

3、核苷酸 数(Mb)基因数 目染色体 号单核苷酸 数(Mb)基因数目1222.8 (3.99倍)1988 (0.11Mb,110kb)9117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.8(1倍)1337 (0.04Mb, 40kb) 4187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.87

4、6人类基因组计划公布的“各号染色体大小及基因数目” （1对核苷酸为1bp; 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)总计：2.85Gb 资料来源 Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, Vol 431, 21 October 并严格按三大遗传规律（分离律、自由组合律、连锁、交换律 ）遗传；百余年来基于所用研究技术和观察方法上的局限性， 而人为的将“遗传病”分为了”基因病“、”基因组病“和” 染色体病“。 “基因病”从分子水平的单个核苷酸改变到数个、数十个、数百个、数千、 数万个

5、核苷酸改变所致的疾病（1bp10kb个核苷酸）,国内外现行的经典的方法是对 DNA分子进行测序；至2010年10月18日止，已确定的人类单基因病总数为10203种，已 克隆致病基因有7951种。 “基因组病”从一个基因改变到数个、数十个、数百个基因的改变所致的疾 病（10kb 5Mb个核苷酸)，又称为微缺失、微重复综合征，国内外综合采用染色体 FISH、Q-PCR、Array-CGH技术相结合进行检测；至今已记录有70余种。 “染色体病”染色体上一个次亚带、亚带、带、一个区到一条染色体、一组 染色体的改变所致的疾病（5Mb240Mb个核苷酸） ，国内外普遍采用不同的方法对 染色体进行显带，然后

6、利用光学显微镜观察、鉴定；至今已记录的染色体综合征有 108种。示基因病检测技术示染色体病检测技术Chr12.17688908bp-17940493bp28724178bp-28889151bp28724178bp17688908bp=11Mb重复全基因组拷贝数检测示基因组病检测技术示一对染色体的遗传 （一对染色体可以形成两种类型的配子 ，四种类型的后代，即21 21 =4）如果第一个小孩为AC，那么生第二个小孩 可能是AC、AD、BC、BD，因此一个人与亲 生父母、亲兄弟姐妹之间的关系是1/2的关系 ，即具有同一条染色体的机率为1/2，这就是 进行亲子鉴定的理论基础。从染色体、基因到蛋白质（

7、1）父亲的Y染色体只传给儿子，X染色体 只传给女儿；儿子X染色体是来自母亲， 这就是外孙儿像外公或舅舅一样患同一种 遗传病的遗传基础。示X、Y染色体的遗传分子遗传学证明，“基因”是组成染色体的DNA分子的一个区段，DNA链上的核苷酸有一定的序列，这序列就携带了遗传信息。在分裂型细胞中，DNA的链拆开，以每条单链为模板，按照核苷酸互补原则进行半保留复制；在代谢型细胞中，DNA的双链拆开，以DNA双链中的一条（基因链）为模板，按互补的原则转录为信使RNA（mRNA)，mRNA与DNA仅有一种核苷酸的差别(即脲嘧啶U代替了胸腺嘧啶T),成熟的mRNA由细胞核进入细胞质中，在核糖体上指导合成相应的多肽

8、，即以mRNA分子的三个相邻的核苷酸（又称遗传密码子）决定一个氨基酸的方式翻译为多肽，再加工成蛋白质或酶。示分裂型细胞中染色体半保留复制示代谢型细胞中从基因到蛋白质的信息传递图示各种氨基酸的mRNA的三联体密码子从染色体、基因到蛋白质（2）临床所见往往是智力低下、发育不良、五官不正、四肢畸形、心肾功能不全或各器官系统的异常所导致的病状和体征，形成这些临床特征的基础，常常可追朔到细胞形态的异常、代谢的异常、蛋白质的异常、酶的异常等等，但其本质都是基因或染色体的异常，甚至包括某些传染病在内，如疟疾的易感性等，均可以在基因水平上找到答案。分子遗传学证明，基因是组成染色体的DNA分子的一个区段，DNA

9、链上的核苷酸有一定的序列，这序列就携带了遗传信息。在分裂型细胞中，DNA的链拆开，以每条单链为模板，按照核苷酸互补原则进行半保留复制；在代谢型细胞中，DNA的双链拆开，以DNA双链中的一条（基因链）为模板，按互补的原则转录为信使RNA（mRNA)，mRNA与DNA仅有一种核苷酸的差别(即脲嘧啶U代替了胸腺嘧啶T),成熟的mRNA由细胞核进入细胞质中，在核糖体上指导合成相应的多肽，即以mRNA分子的三个相邻的核苷酸（又称遗传密码子）决定一个氨基酸的方式翻译为多肽，再加工成蛋白质或酶。各种氨基酸的遗传密码子见表。一、基因突变的遗传效应图示各种氨基酸的 mRNA的三联体密码子由此可知，人体内蛋白质或

10、酶是在基因所携带的遗传信息的控制下合成的通俗地说，有什么样的基因，就决定产生什么样的蛋白质或酶，就导致出现什么样的遗传性状。一旦发生了改变，即遗传学上所说的基因突变，蛋白质或酶变随之发生改变，遗传性状也就会跟着发生某种相应的变化，许多分子病和遗传代谢病就是如此。例如，人类有一种较严重的遗传疾病叫做镰形细胞贫血症，正常人的红细胞好似一个双凹的圆碟子，而这种病人的细胞在缺氧时像一把镰刀。患者严重贫血，发育不良，容易感染各种疾病，一般都在成年之前死亡。本病主要分布在非洲，也散布于地中海区，由于杂合子对疟疾有较大的抗性，故与疟疾的地理分布相一致。 示患者脱氧bS红细胞的 扫描电镜图（6000)ABCA

11、示正常红细胞示HbS患者红细胞早在40年代末，人们就知道这种疾病是一种发生在血红蛋白分子上的遗传病。血红蛋白分子(HbA)是由4条多肽链组成：两条链，每条链含有141个氨基酸，决定该链的基因位于16号染色体；两条链，每条链含有146个氨基酸，决定该链的基因位于11号染色体上。图示血红蛋白分子结构图示血红蛋白链 （含141个氨基酸，决定该链 的基因位于16号染色体上）图示血红蛋白链 （含146个氨基酸，决定该链 的基因位于11号染色体上）缬 （6）镰形细胞的血红蛋白（HbS）和正常人的血红蛋白在组成上有什么不同呢？原来正常人的链从氨基开始的一端数起，第6位上的氨基酸是带有负电荷和极性侧链的亲水性

12、的谷氨酸，而镰细胞贫血症患者在这个位置上的氨基酸变成了不带电荷且具有非极性侧链的疏水性的缬氨酸，也就是说，在血红蛋白分子的4条多肽链的574个氨基酸中，只有2个氨基酸的差别，即2个疏水的缬氨酸替代了2个亲水的谷氨酸。为什么会出现这2个氨基酸的替代呢？原来是位于11号染色体上的决定链mRNA形成的DNA分子（基因链）发生了一个由核苷酸T被A替换的突变，即CTT变成了CAT。基因的突变导致mRNA中这个有关的遗传密码子中的第2个核苷酸由A变成了U，即GAA变成了GUA，从而使血红蛋白的链氨基端第6位上的谷氨酸变成缬氨酸（见下表）。 由于被2个缬氨酸替代了谷氨酸的这种异常血红蛋白，在稀氧状态下，比正

13、常血红蛋白的溶解度低5倍，于是在氧分压低的毛细管区，HbS的溶解大大降低而形成管状结构和 凝胶化，导致红细胞变形成镰刀状，即“镰变”。镰变是可逆的，氧张力增加时，红细胞能够恢复。但如果镰变时间延长，细胞膜便遭受到不可逆的损害，这种镰形细胞就被网状内皮细胞从循环系统中清除掉，造成严重的贫血、虚弱和疲乏无力。由于异常的红细胞变得很僵硬，不能通过微循环，又加上凝胶化的结构使血液粘滞性增加，致使微循环阻塞，局部组织缺血、缺氧甚至坏死，从而出现急性骨关节痛和腹部疼痛。根据血管闭塞的部位不同，临床上可出现不同器官的病变。如果涉及肾血管，可引起肾功能衰竭；如果涉及心脏的血管，可引起心力衰竭；如果累及肝、脾、

14、神经，则可造成肝、脾、神经损伤等等。这就告诉我们，虽然基因（DNA分子）并没有携带红细胞的形态及贫血症等性状，而只带有合成有关蛋白质的遗传信息，信息变了，翻译出来的蛋白质结构也就改变了，由此引起的蛋白质构型和功能发生改变，从而破坏了人体代谢调节的正常活动，造成了一系列的临床症状腹痛、四肢疼痛、血尿、肾衰、心衰、脾大、梗塞，乃至脑血管意外等等（见下表）。人类约3万个基因，分别位于23对染色体上，组成24 个基因连锁群。每个连锁群 中基因的排列顺序，其毗邻 关系是恒定的。染色体重排 往往改变了基因之间的毗邻 关系，而导致具有相同基因 组成（基因型genotype）的 个体表现出不同的性状(表现 型

15、phenotype)，即位置效应 (position effect)。 二、染色体突变所致的基因位置效应人的各号染色体大小及估计的基因数 染色体碱基数 (Mb)基因数目染色体碱基数 (Mb)基因数目染色体碱基数 (Mb)基因数目1222.819889117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.813374187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876（1对核苷酸为1bp; 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)总计：2.85Gb资料来源 Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, Vol 431, 21 October （棒眼）（正常眼）（超棒眼）19