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1、西咪替丁抗肿瘤机制研究进展西咪替丁抗肿瘤机制研究进展马丽娟，王卓，胡晋红马丽娟，王卓，胡晋红 （第二军医大学（第二军医大学 长海医院药学部长海医院药学部 上海上海 200433）摘要：摘要：本文以西咪替丁抗肿瘤机制为题，从四个方面展开论述。西咪替丁的免疫调节作用，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值；抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用，抑制肿瘤组织 VEGF 水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF 水平；抑制 E-选择素的表达而起到抗肿瘤，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用；西咪替丁可使细胞周期分布发生明显变化，并促进其凋亡，通过影响癌细胞的增殖及凋亡来
2、抗肿瘤。关键字：关键字：西咪替丁 免疫调节 抑制西咪替丁又名甲氰咪胍 ,泰胃美,为高效选择性的 H2受体阻断剂,能够抑制组胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌,从而达到抗酸的作用。临床上主要用它治疗胃、十二指肠溃疡及上消化道出血等症.近年来,随着药理学研究的不断进展和临床应用的增多,发现具有许多不同于其他 H2受体拮抗剂的新作用。例如：基础和临床研究均表明西咪替丁具有防治多种恶性肿瘤转移和提高患者生存率的作用1。；西咪替丁可影响多种抗肿瘤药物的药代动力学过程，使某些抗瘤药物峰浓度增加和药时曲线下面积增加2等。现将其抗肿瘤机制作一综述。一、免疫调节作用一、免疫调节作用西咪替丁对肿瘤以及宿主作用的确切
3、机制尚不完全明了，有关研究认为，其抗肿瘤的重要机制可能是通过增强免疫系统各部分的功能从而起到免疫调节的作用。现已证实组胺是参与免疫反应最重要的化学递质之一对细胞免疫有抑制性调节作用而组胺抑制白细胞介素2的产生是通过淋巴细胞表面的H2 受体而发挥作用的。在癌形成过程中，宿主免疫功能障碍，常伴有抑制性T（Ts）细胞等的异常，如自身玫瑰花结形成细胞水平降低混合淋巴细胞反应减弱，自然杀伤细胞(NKC)活性低下及淋巴细胞增殖力下降。带癌机体在癌症影响下，可导致血中组胺升高；同时癌肿聚积部位的碱性细胞也释放大量组胺，从而影响T细胞的功能，造成免疫抑制。而西咪替丁（CMD）作用于T 细胞上的H2受体抑制细胞
4、的活性，消除组胺的抑制作用。CMD能增加抗体合成，调整T1细胞TH细胞(辅助性T细胞)的比值，具有抗炎和重建细胞免疫作用，并加速网状巨噬细胞系统清除抗原的速度减少抗原过剩型免疫复合物的形成及减轻免疫复合物沉积在组织上 通讯作者：胡晋红（1949-）硕士和博士生导师，长海医院药学部主任。E-mail:作者简介：马丽娟(1982-)，女，硕士生。E-mail: 邮编:200433 通讯地址:上海长海路 168 号长海医院药学部的致病作用，从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性。Adams 等学者在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1周后，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞
5、浸润率，西咪替丁组为67 ，对照组仅为24(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关因此，Adams等的研究表明，西咪替丁可提高肿瘤局部的免疫功能。由于西咪替丁的免疫调节潜能，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值3，已经成功用来修复结直肠癌等多种恶性肿瘤、低丙种球蛋白血症、多形红斑、银屑病及艾滋病相关综合征患者的免疫功能4 。二、抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用二、抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用近年肿瘤研究领域的重大进展之一是确立了肿瘤血管生成在肿瘤发展中的重要地位和抗血管生成治疗肿瘤的意义5。新生血管生成是肿瘤生长的关键，且与肿瘤的转移
6、密切相关6。因此，阻止血管生成可能会成为抑制肿瘤生长的新的策略7。血管形成过程复杂，受到血管形成因子和抑制因子的调节。VEGF是一种与血管生成及功能密切相关的细胞因子8。大多数肿瘤细胞均可产生VEGF,VEGF在胃肠道肿瘤患者组织中有高度表达，与肿瘤的浸润和转移有关8-10，抑制VEGF的活性能明显抑制实验性肿瘤的生长和转移的发生11。近年研究表明西咪替丁抑制肿瘤相关的血管生成，起到间接抗肿瘤作用。Tomita等12建立鼠结肠腺癌裸鼠移植瘤模型，喂饲西咪替丁4周，结果西咪替丁显著抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水平，显著减少肿瘤组织的肿瘤血管（MVD） ，增加组织坏
7、死。吴瑾等13研究了西咪替丁对人肠癌裸鼠皮下移植瘤生长的作用，造模后治疗组每天皮下注射西咪替丁，瘤体小于对照组，到7周时，两者的差异更为明显，7周后实验结束，西咪替丁抑瘤率达77%，上述资料表明西咪替丁对肿瘤的发生、发展确实起抑制作用，这对今后的临床应用提供了客观依据。三、抑制三、抑制E-E-选择素的表达而起到抗肿瘤的作用选择素的表达而起到抗肿瘤的作用目前，有研究报道，西咪替丁可以通过抑制内皮细胞上E-选择素的表达来阻止癌细胞的转移，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用14，并且已证实该过程主要是通过西咪替丁抑制血管内皮细胞表达E-选择素，从而抑制了肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附而发挥
8、作用的15。西咪替丁抗肿瘤作用的机理经典地被认为与免疫功能增强有关，但影响免疫功能的因素很多。我国学者研究指出：西咪替丁的免疫激活作用是通过增强肿瘤细胞表面的黏附分子表达，即我们发现的E-选择素，进而刺激淋巴细胞增殖并使杀伤性T淋巴细胞的活性提高，产生对肿瘤细胞的杀伤作用，从而达到抗肿瘤的目的。日本学者通过细胞和动物模型实验14证实西咪替丁抑制肿瘤细胞转移的作用可能是通过下调内皮细胞E-selectin （CD62E）表达，从而阻止肿瘤细胞与内皮细胞黏附而实现的。近期另一位日本学者在临床研究15中也进一步验证了这种可能：在胃癌和结肠癌患者中观察到患者血浆中的E-selectin在应用西咪替丁后
9、发生了明显的下降，认为E-selectin是肿瘤血路转移的重要因子，西咪替丁抑制肿瘤转移的作用很可能通过E-selectin起作用16。四、通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤四、通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤Rajendra et al17研究表明，西咪替丁可直接抑制结、直肠癌细胞CaCo-2的增殖并促进其凋亡。凋亡是不同于坏死的一种细胞死亡方式，细胞凋亡在肿瘤的发生和生长过程中具有重要作用.西咪替丁可使细胞周期分布发生明显变化西咪替丁作用细胞48 h后，G0G1期细胞增加，s期和G2M期细胞减少细胞阻滞于G0G1期而使细胞周期进程受阻，影响细胞有丝分裂，从而抑制细胞生长推测西咪替丁可能通
10、过诱导凋亡，影响细胞周期进程来抑制细胞增殖。Bcl一2和Bax是调控细胞凋亡的一对基因，Bax是编码Bcl一2相关蛋白X的基因，Bax蛋白与Bcl一2蛋白大约有21的同源性，具有对抗Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡的作用目前，关于西咪替丁促凋亡机制的研究较少姜成钢等18从西咪替丁对细胞凋亡相关基因Bcl一2和Bax的调控角度探讨了其作用机制结果发现，西咪替丁可下调Bcl-2蛋白表达，同时上调Bax蛋白表达表明西咪替丁可能通过下调Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达以诱导胃癌细胞凋亡该结果为临床应用西咪替丁治疗胃癌提供了实验和理论依据.MFukuda等研究发现西咪替丁可能通过抑制HSG细胞的生长来对
11、抗恶性的唾液腺肿瘤。总之，西咪替丁在临床上呼吸系统疾病、皮肤病、消化系统疾病等都有着广泛应用，且长期应用并不会增加某些肿瘤乳腺癌的发病风险19，有着广泛的应用前景。也有学者认为，西咪替丁的抗肿瘤作用有限，适用范围在眼下仅局限于结肠癌、肾细胞癌等方面，并且是作为辅助治疗药物之一，但它对开辟肿瘤防治新疗法具有重要的指导意义。同时也不应该盲目地对其评价过高以致滥用20,因此在探讨CMD临床抗肿瘤作用的过程中,应严格掌握剂量和疗程.参考文献 1 Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, et al; Cimetidine increases survival of color
12、ectal cancer patients with high levels of sialyl LewisX and sialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells M;Br J Cancer; 2002,862：159-160 2 张军鹏.西咪替丁临床应用的新进展.实用医技杂志，2006，9（18）：3201-3202. 3 Szincsak N，Hegyesi H ，Hunyadi J，et a1Cimetidineand a tamoxifen derivate reduce tumour formation inSCID mice
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14、)：1518 6 Natori T，Sata M，Washida M，et a1G-CSF stimulates angiogenesis and promotes tumor growth： potential contribution of bone marowderived endothelial progenitor cellsJ Biochem Biophys Res Commun，2002，297(4)：1058-1061。 7 OReilly MS, Boehm T, ShingY, Fukai N, Vasios G, Lane WS, et al. Endostatin: a
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16、r in colorectal cancer patients： correlation with clinicopathological factors and tumor markersJOncol Rep，2000，7(2)：333338 10 Karayiannakis AJ， Syrigos KN， Polychronidis A， et a1Circulating VEGF levels in the serum of gastric cancer patients： correlation with pathological variables， patient survival，and tumor s
