制剂创新开启中小型企业的成功之门

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1、制剂制剂创新开启中小型企业的成功之门创新开启中小型企业的成功之门 作者：Lijun Wei 2015 年下半年以来，国家出台了一系列的政策，集中审评，临床自查，注册制度改革， 仿制药一致性评价给我们的感觉是国家在提高仿药的门槛，鼓励创新，但是拿着那点微 博薄的仿制药利润，我们连一致性评价都做不起，如何创新？相对动辄上亿的新分子开发， 制剂创新或许是一条通向成功的捷径。2011 年，全球先进释药系统（DDS）市场为 1378 亿 美元i，2015 年达 1788 亿美元ii，复合增长率为 6.73%。1996 年2015 年的 20 年间，FDA 一 共批准了 143 个缓控释片或胶囊，58

2、个口服混悬液，8 个注射混悬液，4 个注射乳剂，8 个 注射脂质体，18 个植入剂，32 个透皮制剂，50 个眼用制剂，67 个吸入剂，11 个注射微球1。这些产品中，不乏成功的佳作，部分产品的市场效益已不亚于新分子实体。 口服口服缓控释制剂缓控释制剂 口服缓释制剂的研发可追溯到上世纪 50 年代，成熟于上世纪 70 年 代，截止目前，已有 200 多个品种获批上市，根据 BCC research 数据，2009 年全球缓释制剂1 这些数据均基于本人的统计，统计的原则是 2，3，4，5 类 NDA 中出现的创新制剂，如果同一个产品两次或两次以上出现则只算一个，FDA 目前还能检索到的退市药品则

3、没有剔除，缓控释制剂中不包括肠溶片 或胶囊，所有数据不包括疫苗、生物制品。 051015202530354019961997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015二十年间二十年间FDA批准的创新制剂批准的创新制剂透皮制剂透皮制剂植入剂剂植入剂剂注射乳剂注射乳剂注射脂质体注射脂质体注射微球注射微球眼科制剂眼科制剂吸入剂吸入剂混悬液混悬液缓控释片缓控释片/胶囊胶囊市场为 361 亿美元，2014 年预测值为 458 亿美元iii。虽口服缓控释制剂具有大量的上市品 种，但市场效益却不及其特种注射

4、剂和吸入剂，所以布局时要斟酌，立项要精准。目前国内 的缓释片或胶囊批文已很多， 技术难度较大的控释片国内也有多家企业获批， 说明技术逐渐 走向成熟，但在高技术难度的缓控释制剂开发方面，与国际上还存在不小的差距。由于近二 十年来，治疗 ADHD 的新分子领域未见大的突破，只能在制剂方面推陈出新，哌甲酯的剂型 改进， 见证了近半个世纪以来的缓控释技术的发展， 哌甲酯也是通过不断改进型永葆青春的 老兵药物之一，2015 年的全球销售额约 30 亿美元。 全球最热卖的几个缓控释制剂（Million USD） Brand CO. 2011 2012 2013 2014 2015 Seroquel XR

5、AZN 1490 1509 1337 1224 1025 Lamictal XR GSK 169 511 431 NA NA OXYCONTIN MUNDIPHARMA 3595 3419 3095 2991 2731 CONCERTA JNJ 1268 1073 782 599 821 Ritalin NVS 550 554 594 492 365 ADALAT BAY 893 861 801 781 736 Effexor PFE 678 425 440 344 288 Namenda XR AGN 270 759 Intuniv SHIRE 233 288 335 327 65 Inve

6、ga JNJ 499 550 583 640 573 吸入剂吸入剂 吸入剂是 COPD 和哮喘的首选剂型，近年来吸入胰岛素、胰高血糖素干粉吸入 剂的研发成功，吸入多肽也是研究的热点之一。按照类型分，吸入剂可分为干分吸入剂、气 雾剂和喷雾剂等，相对气雾剂和喷雾剂，干粉吸入剂是一种更新的剂型，它不但可避免氟氯 烷烃引起环境污染，以及氟氯烷烃相关不良事件的发生，而且使用方便，无需对患者培训， 也无需使用储雾设备。近年来，FDA 批准的吸入剂中，干粉吸入剂具有逐年提高的趋势。仅 过去的三年中，FDA 一共批准了 12 个吸入剂产品，其中粉雾剂就占 9 个。市场方面，2015 年，全球吸入剂市场规模在

7、300 亿美元上下，我国市场为 70-75 亿人民币。目前国内的吸入 剂市场基本被外企霸占，国内企业占有份额只有 3%，天晴速乐是国内吸入剂的破冰之作， 2015 年销售额为 2.4 亿人民币。我国吸入剂市场巨大，未来几年内将保持高速增长。相较脂 质体、注射微球，吸入剂的研发难度要小得多，非常适合中小型企业掘金。 眼科眼科制剂制剂 眼科制剂包括滴眼液和眼膏剂，1996 年-2015 年期间，FDA 批准了 50 个眼 科制剂，根据申报厂家来看，最多的是艾尔建、爱尔康、默沙东、瓦伦特和参天制药。2015 年，全球眼科制剂市场为 167 亿美元iv，同比增加 5%。国内方面，2006 年-2012

8、 年间，我国 滴眼剂市场从 43.2 亿增加到 99.5 亿v，复合增长率达 14.9%。经过 2010 版 GMP 的整改，滴 眼液行业经过的大洗牌，目前我国的滴眼液已经与国际接轨。但是相对国际滴眼液巨头，我 们国内的滴眼液还存在不少差距。 对于一些缓释或高粘度的滴眼液的灭菌问题， 国内大部分 厂家仍是束手无策。有技术需要突破的地方就有市场，愿意掘金的不妨一试。 特种特种注射剂注射剂 包括注射乳剂、 注射脂质体、 注射微球和注射混悬液， 虽然这些产品在 FDA 批准的新制剂产品中只占有很小一部分，但这些产品的市场效应是不可低估的。2015 年， 注射乳剂的市场规模约 30 亿美元，注射脂质体

9、为 12 亿美元，注射微球为 55 亿美元，注射 混悬液为 38 亿美元。相对其它剂型，这几种产品是技术壁垒较多，市场效益也最好。截止 目前，我国脂肪乳产业已近成熟，已不适合无技术团队和生产线的企业布局，2015 年注射 乳剂市场约 80 亿人民币， 脂质体和注射微球处于高速增长期， 2015 年的总销售额分别在 18 亿和 30 亿人民币左右。注射混悬液产品，国内还无一获批，FDA 批准的 8 个产品中，可以 找到 5 个产品的销售额，BYDUREON 是一种含艾塞那肽 PLGA 微球，2015 年销售额为 5.8 亿 美元，INVEGA SUSTENNA/TRINZA 是帕利哌酮的长效制剂

10、，2015 年销售额为 18.3 亿美元， ABRAXANE 是一种纳米粒，2015 年销售额为 9.7 亿美元，ABILIFY MAINTENA 是阿立哌唑的长 效制剂，2015 年销售额为 3.3 亿美元。 FDA 批准的注射混悬液 OTIPRIO CIPROFLOXACIN OTONOMY INC 10-Dec-15 INVEGA TRINZA PALIPERIDONE PALMITATE JANSSEN PHARMS 18-May-15 RYANODEX DANTROLENE SODIUM EAGLE PHARMS 22-Jul-14 ABILIFY MAINTENA ARIPIPRA

11、ZOLE OTSUKA PHARM CO LTD 28-Feb-13 BYDUREON EXENATIDE SYNTHETIC ASTRAZENECA AB 27-Jan-12 ZYPREXA RELPREVV OLANZAPINE PAMOATE ELI LILLY CO 11-Dec-09 INVEGA SUSTENNA PALIPERIDONE PALMITATE JANSSEN PHARMS 31-Jul-09 ABRAXANE PACLITAXEL ABRAXIS BIOSCIENCE 7-Jan-05 植入剂植入剂 20 年间， FDA 一共批准了 18 个植入剂产品， 公布销售额

12、的产品有 5 个， 2015 年的总销售额为 22 亿美元。阿斯利康的 Zoladex 是一种含戈舍瑞林的可降解 PLGA 植入剂， 植入后最长可维持 12 周， 2015 年销售额为 8.2 亿美元， 国内为 7.7 亿人民币。 Endo 的 Vantas 是一种含组氨瑞林植入剂使用的是体内相容的高分子控制释药库， 植入后可维持一年， 2014 年的全球销售额为 6.8 亿美元，CFDA 查询结果显示组氨瑞林未入中国。Implanon 是一种含 依托孕烯植入剂的植入剂，它使用了 EVA 包载药物技术，植入后可避孕 3 年。Implanon 在 2015 年的销售额为 4.5 亿美元，国内 2

13、013 年获批，暂无市场数据。目前，植入剂已有数家 药企布局， 宁波君安的碘-125 植入治疗密封籽源已获批， 深圳市思沃生命科技有限公司的纳 曲酮植入剂、 山东蓝金生物工程有限公司的卡莫司汀缓释植入剂和安徽中人科技有限责任公 司的植入氟尿嘧啶获批临床。 透皮制剂透皮制剂 透皮给药制剂（TDDS）的最大优势在于：1）药物免受肠胃影响，避免首过效应，2）给药方便、患者顺应性好，3）具有缓释作用。自从 1981 年第一个透皮吸收制剂 Transderm Scop 上市以来,目前已有多种药物透皮给药制剂上市。1996 年-2015 年间，FDA 一 共批准 32 个透皮制剂，2012 年全球透皮制剂

14、的市场达 320 亿美元vi。目前，世界上已上市 的透皮制剂主要是性激素，如雌二醇、睾酮，止痛药，如芬太尼，丁丙诺啡，酮洛芬，M 受 体阻断剂，如东莨菪碱、奥西布尼，中枢神经系统药物，如卡巴拉丁，司来吉兰，以及首过 效应较强的药物，如硝酸甘油，可乐定等。国内透皮制剂市场繁杂，有 200 多家企业生产， 但大部分是传统的膏药。对于新型透皮制剂，产品多为进口，国内企业布局不多。根据药智 网查询结果，全国只有 17 个西药贴剂品种获批，巴布膏是 2 个，国内获批的企业更少屈指 可数。从数据上看，我国透皮制剂市场增长迅速，规模已近 100 亿元。 国内企业对新型 TDDS 布局概况 贴剂 巴布膏剂 药

15、企 申报产品数 获批产品数 药企 申报产品数 获批产品数 北京紫竹 2 1 北京泰德 2 1 常州四药 3 2 湖南九典 2 0 河南羚锐 5 1 武汉兵兵 3 1 山西瑞福莱 8 1 浙江亚太 2 0 亚宝 2 0 桂林天和 1 1 丰源 1 1 北京克莱斯 1 1 创新创新制剂的立项制剂的立项 与 NME 的一次性创新所不同的是，制剂创新没有最好，只有更好， 在一定时间范围内循序渐进，直到该药物在大时代的潮流中完全被突破性的新分子替代。 DDS 是一座非常巨大的金矿，尤其是在仿药门槛逐渐提高，竞争逐渐加大的今天。在制剂创 新方面，国内的企业“跟风”的现象比较严重，一看到别人在哪儿赚钱了，就

16、往哪儿扎堆。 五年前是注射乳剂，近年来是吸入剂，过几年可能又是脂质体、微球？创新制剂的立项是综 合评估目标药物的潜在优势、企业自身的情况、市场格局和国家政策动向的结果，切忌脑热 跟风，产品一旦立项，便要坚定不移地走下去，否则会造成大量的资源浪费。国外已经有许 多成功的案例，值得我们去学习，国内方面，绿叶和泰德也做得比较成功，也可以借鉴。 国际上以制剂创新而闻名的公司 公司 擅长 代表作品 ALZA 控释、脂质体、透皮 哌甲酯控释片，阿霉素脂质体，尼古丁透皮贴 Tris pharma 溶液缓释、缓释咀嚼 安非他命缓释糖浆、哌甲酯缓释咀嚼片 Alkermes 注射微球、注射混悬液 利培酮缓释微球、帕利培酮混悬液 Pacira 缓释脂质体 吗啡脂质体、布比卡因脂质体 NEOS therapies 口崩缓释技术 甲磺酸安非他命缓释口崩片 Debiopharm 注射微球 曲普瑞林微球 Nexstar 脂质体 两性霉素 B 脂质体、多柔比星脂质体 M