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1、 XXXXXXXXX 有有限限公公司司验验证证文文件件 类类别别：设设备备清清洁洁验验证证方方案案 编编码码： 部部门门：生生产产部部磷磷酸酸二二氢氢钾钾 生生产产设设备备清洁验证方案起 草： 年 月 日 审 核： 批 准： 年 月 日执行日期： 年 月 日目 录1 1、验证目的验证目的2 2、验证范围验证范围3 3、责任责任4 4、验证依据的文件验证依据的文件5 5、主要是设备设施，检验设备及清洁用品主要是设备设施，检验设备及清洁用品6 6、需清洁的关键部位及残留物确定需清洁的关键部位及残留物确定6.1 关键部位6.2 残留限度的确定6.3 清洁剂残留浓度的确定7 7、验证方法验证方法8 8
2、、验证评价标准验证评价标准9 9、验证前确认验证前确认1010、验证程序验证程序1111、验证结果评估与结论验证结果评估与结论1212、再验证再验证12.1 失败后的验证12.2 变更后的验证12.3 定期的验证1313、附件附件13.1. 设备清洁验证方案检查点确定表13.2. 设备清洁程序验证检查结果记录13.3. 验证方案修改申请及批准书1 1、验证目的验证目的根据 GMP 要求，每次更换品种及更换批次的生产要严格按清洁操作规程对设 备进行清洁和消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内 表面及各部件）去除可见不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、 清洁剂、微生物、
3、润滑剂、环境污染物等。从目检、化学和微生物角度试验证 明磷酸二氢钾原料药生产设备按清洁规程清洗后，使用该设备生产时，不会对 产品带来污染的风险，同时确认该清洁规程的可信性，保证产品质量。2 2、验证范围验证范围适用于合成车间用 100L 搪玻璃反应釜（用于磷酸二氢钾粗品的合成） 、50L 双层玻璃反应釜（用于磷酸二氢钾的精制） 、SS450 型离心机（用于磷酸二氢钾 的过滤） 、101-4A 型电热鼓风干燥箱（用于磷酸二氢钾粗品的干燥） 、101AB-2 型电热鼓风干燥箱（用于磷酸二氢钾精制后产品的干燥） 。3 3、责任责任验证小组成员由生产部及车间、质量检验部、质量保证部人员组成。 3.1
4、由生产部负责验证文件的起草及实施。 3.2 验证委员会负责验证方案和报告的审批以及给部门间的工作协调。 3.3 生产部和车间负责实施验证、生产安排和生产过程管理。 3.4 质量检验部负责现场取样和样品检验。 3.5 质量保证部负责对整个验证过程的现场监控。 3.6 质量部经理负责验证文件的批准。4 4、验证依据的文件验证依据的文件2010 版 GMP 实施指南 ，2012 年版磷酸二氢钾原料药设备清洁规程5 5、主要设备设施，检验设备及清洁用品主要设备设施，检验设备及清洁用品5.1 设备设施：水、电5.2 清洁用具：丝光毛巾5.3 消毒剂：75%乙醇5.4 清洁剂：乙醇、饮用水、纯化水5.5
5、主要检验设备：气相色谱仪、电位滴定仪、培养箱、培养皿6 6、需验证的关键部位及残留量限度的确定需验证的关键部位及残留量限度的确定6.1 关键部位设备清洁的关键部位必须选择设备的边角、缝隙等，即最不易清洁的地方。 本方案适用于磷酸二氢钾原料药生产设备的清洁验证，验证方案是对设备清 洁规程的验证，在生产产品的同时做验证，连续进行三批。每个设备的验证是 在单批次生产结束后，按照相关清洁程序进行清洗，根据取样部位和取样方法 进行取样检验，证明设备清洁规程的可信性和可靠性。6.2 残留限度的确定：我们以残留物浓度10ppm 为限度，规定由上一批产品残留在设备中的物 质全部溶解到下一批产品中所致的溶度不得
6、高于 10mg/kg。 生产磷酸二氢钾的最小批量为 10Kg 每批，即残留物总量（W）最大为: W=10kg10mg/kg=100mg 我们最终确定乙醇冲洗液用量为 10L, 100L 搪玻璃反应釜、50L 双层玻璃 反应釜、离心机这些设备中其残留量为： W/洗液用量 L=100mg/10L=10ug/ml101-4A 型电热鼓风干燥箱和 101AB-2 型电热鼓风干燥箱采用棉签擦拭法取 样,棉签取样面积为 100cm2其设备残留量计算如下：干燥磷酸二氢钾的最小批 量为 10Kg 每批，即残留物总量（W）最大为: W=10kg10mg/kg=100mg，由于 两个烘箱都是用的同一种烘盘，故只做
7、一种残留计算。单个烘盘的总内表面积 为：5600cm2，烘料采用单个烘盘，因此其残留限度为： 残留物总量（W）/单个烘盘的总内表面积=17.9ug/cm26.3 清洁剂残留浓度的确定：依残留溶剂指南规定，其在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应该超过初 始溶剂浓度的 0.5%。7 7、验证方法：验证方法：本验证方案是对设备清洁规程的验证，在生产产品的同时做验证，连续进 行三批。8、验证评价标准验证评价标准8.1 物理外观检查：目检：无可见残留物、无油污、无污渍、光洁。8.2 化学检测：按电位滴定仪、气相色谱仪操作规程进行残留、清洁剂残留的检测。设备名称生产用途总残留 限度最后清 洗量或 取样面 积
8、允许残 留清洁剂 残留微生物 限度100L 搪 玻璃反应 釜用于磷酸二氢钾 的合成100mg10L10ug/ ml0.5%/离心机用于磷酸二氢钾 粗品的过滤100mg10L10ug/ ml0.5%/101-4A 电热鼓风 干燥箱用于磷酸二氢钾 粗品干燥100mg100cm217.9ug /cm20.5%/50L 双层 玻璃反应 釜用于磷酸二氢钾 的精制100mg10L10ug/ ml0.5%50CFU/ ml离心机用于磷酸二氢钾 精制产品的过滤100mg10L10ug/ ml0.5%50CFU/ ml101AB-2 电热鼓风 干燥箱用于磷酸二氢钾 精制产品的干燥100mg100cm217.9u
9、g /cm20.5%50CFU/ 25cm28.3 微生物限度检查：细菌总数：可接受标准50CFU/25cm2、50CFU/ml 按“微生物限度检查法” 进行检测。9 9、验证前确认验证前确认9.1 纯化水检查合格。9.2 所有清洁用品准备完备。1010、验证程序：验证程序：10.1 对设备进行物理外观检查。1111、验证结果评估与结论：验证结果评估与结论：见附件验证结果评定与结论表1212、再验证再验证12.1 失败后的再验证：当按此方案进行验证，其验证结果未达到预先设置的参数时，必须查找原 因或对验证方案进行修订（包括设备清洁规程的修订） ，然后对清洁方案进行再 验证。12.2 变更后的再
10、验证：设备在使用时，由于清洗的时间、顺序、清洗时所使用的器具、清洁剂的 品种、用量的改变、生产设备及生产处方等影响清洁效果的因素改变后，应对 设备清洁进行再验证。12.3 定期的再验证：设备的清洁验证以一年为一个验证周期，即上次验证通过后到有效期时应 进行再验证。 定期再验证由验证委员会安排具体时间，组织各部门实施。13、附件（验证过程中所需各种表）附件（验证过程中所需各种表）附件 1. 设备清洁验证方案检查点确定表附件 2. 设备清洁程序验证检查结果记录表附件 3. 验证方案修改申请及批准书附件 1：设备清洁验证方案检查点确定表表一：100L 双层玻璃反应釜设备编号030319设备名称100
11、L 搪玻璃反应釜设备型号所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准反应釜内壁目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁反应釜搅拌桨目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁检 查 点底阀目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度(总量)磷酸二氢钾残留量100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度0.5%微生物检查/100L 搪玻璃反应釜容器开口小、内容积大，棉签擦拭法取样不易操作，因而采用洗液 取样法。确认意见：质量部检验经理：年 月 日意见：验证委员会：年 月 日附件 1：设备清洁验证方案检查点确定表表二：SSN-450 型离心机设备编号030312设备名称离心机设备型号SSN-450所
12、属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准离心机转鼓与外壁 缝隙目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁离心机转鼓目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁检 查 点离心机机身目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度(总量)磷酸二氢钾残留量100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度0.5%微生物检查/离心机内部结构比较紧凑，洗液取样法不易操作，因而采用棉签擦拭法。确认意见：质量部检验经理：年 月 日意见：验证委员会：年 月 日附件 1：设备清洁验证方案检查点确定表表三：101-4A 型电热鼓风干燥箱设备编号设备名称101-4A 型电热鼓风干燥箱设备型号101-4A所属部门生产部设备位置
13、合成实验室检查项目可接受标准烘箱内表面目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁烘盘托架目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁检 查 点烘箱门接缝处目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度(总量)磷酸二氢钾残留量100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度0.5%微生物检查/本设备只有烘盘与药品直接接触，洗液取样法不易操作，故采用棉签擦拭法取样。确认意见：质量部检验经理：年 月 日意见：验证委员会：年 月 日表四：50L 双层玻璃反应釜设备编号030321设备名称50L 双层玻璃反应釜设备型号S212所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准反应釜内壁目测：无可见残留物、油污、污渍，
14、光洁反应釜搅拌桨目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁检 查 点底阀目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度(总量)磷酸二氢钾残留量100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度0.5%微生物检查微生物限度50CFU/25cm250L 双层玻璃反应釜容器开口小、内容积大，棉签擦拭法取样不易操作，因而采用洗 液取样法。确认意见：质量部检验经理：年 月 日意见：验证委员会：年 月 日附件 1：设备清洁验证方案检查点确定表表五：SSN-450 型离心机设备编号030311设备名称离心机设备型号SSN-450所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准离心机转鼓与外壁 缝隙目测：无可见残留
15、物、油污、污渍，光洁离心机转鼓目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁检 查 点离心机机身目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度(总量)磷酸二氢钾残留量100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度0.5%微生物检查微生物限度50CFU/25cm2离心机内部结构比较紧凑，洗液取样法不易操作，因而采用棉签擦拭法。确认意见：质量部检验经理：年 月 日意见：验证委员会：年 月 日附件 1：设备清洁验证方案检查点确定表表六：101AB-2 型电热鼓风干燥箱设备编号设备名称101AB-2 型电热鼓风干燥箱设备型号101AB-2所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准烘箱内表面目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁烘盘托架目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁检 查 点烘箱门接缝处目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度(总量)磷酸二氢钾残留量100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度0.5%微生物检查微生物限度50CFU/25cm2本设备只有烘盘与药品直接接触，洗液取样法不易操作，故采用棉签擦拭法取样。确认意见：质量部检验经理：年 月 日意见：验证委员会：年 月 日附件 2：设备清洁程序验证方案检查结果记录表一：100L 搪玻璃反应釜 设备编号0303
