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1、1缺血性缺血性脑脑血管病和短血管病和短暂暂性性脑脑缺血缺血发发作的二作的二级预级预防防佳木斯大学第一医院神经内科 王明礼 缺血性脑血管病发病 2 周后和 TIA 的病人的长期治疗,主要进行所谓 的二级预防,二级预防的主要目的是为了预防或降低再次发生卒中的危险, 减轻残疾程度。针对发生过一次或多次脑血管意外的患者,通过寻找意外事 件发生的原因,治疗可逆性病因,纠正所有可干预的危险因素。二级预防与 急性期的治疗是密不可分的,很多在急性期治疗中已开始。 有关 TIA 的重新认识 传统的 TIA,从 50 年代开始认为是间歇性脑缺血发作或称“间歇性脑 跛行”,1958 年 Fisher 提出 TIA
2、的定义,由美国国立研究所(NIH)确认,提出 发作时间在 24 小时之内,至今仍在沿用。 TIA 的定义是:TIA 是由颅内血管病变引起的一过性或短暂性、局灶性 脑或视网膜功能障碍,临床症状一般持续 10-15min,多在 1h 内,不超过 24h,不遗留神经功能障碍,结构影像学(CT/MRI)检查无责任病灶。 TIA 的发病机制:以往认为是“脑血管痉挛”,目前认为 1.微栓子学说;2. 在颅内动脉有严重狭窄情况下,血压的波动可使原来靠侧支循环维持的脑区 发生一过性缺血;3.血液粘度增高等血液成分改变,如纤维蛋白原含量增高 也与 TIA 的发病有关;4.无名动脉或锁骨下动脉狭窄或闭塞所致椎动脉
3、-锁 骨下动脉盗血也可发生 TIA。 临床特点:1)发病突然; 2)局灶性脑或视网膜功能障碍症状(单眼黑曚); 3)持续时间短暂,一般10-15min,多在1h以内,最多不超过24h; 4)完全恢复,不遗留神经功能缺损体征; 5)繁复发作、刻板性。 最新研究显示:1h DWI, 显示缺血半暗带,应积极进行干预(溶栓);2)PWI=DWI,显示已不存在缺血 半暗带,干预不能受益,只能二级预防。3)PWI(+),DWI(-),说明可能为短暂 性脑缺血,存在可逆性改变。 TIA 症状:一般认为单纯性眩晕、头痛、尿便失禁、EP、意识障碍、跌倒 发作、记忆障碍(短暂性全面遗忘综合症可部分为 TIA)不能
4、诊断为 TIA。 一般判断,一次 TIA 后一月内发生卒中约 4-8%,一年内约 12-13%,5 年内达 24-29%。前循环 TIA 伴有颈动脉狭窄 70%的人预后不佳,2 年内发生2卒中几率是 40%。后循环 TIA 发生脑梗死比例较少。 一般认为年龄70 岁,糖尿病史、TIA10min,有肢体无力和障碍者,发 生卒中可能性大。 人们最近试图对 TIA 重新定义,2002 年 TIA 工作组的 Albers 教授提 示(N.Engl.J Med):TIA 是短时间发作的神经功能障碍,由脑局灶性或视网膜 缺失所致,症状在 1h 内,并没有急性脑梗死的证据。 Hoffman 教授(2004.
5、stroke)提出应将 TIA 称为警兆性脑梗死 (threatening infact of the brain TIB)更为合适。TIA 包含了短暂性和演化性两 层含义,前者说明病灶的可逆性,后者有预示病灶可能发展为缺血性卒中。 二级预防 一一一 危险因素控制 1、高血高血压压 高血压是脑卒中和 TIA 的主要危险因素,无论收缩压或舒张压的升高 均与脑卒中和 TIA 有密切关系。中国高血压防治指南指出,血压与脑卒中发 病危险呈对数线性关系,收缩压每增加 10mmhg 脑卒中发病相对危险增加 49%,舒张压每增加 5mmhg,脑卒中危险增加 46%。我国和日本人群高血压 对脑卒中发病影响强度
6、为西方人群的 1.5 倍。据 2002 年的调查,中国人群高 血压的知晓率为 37.2%,治疗率为 24.7%,控制率为 6.1%,处于较低水平,同 期美国高血压的知晓率、治疗率和控制率分别达到 70%、59%、和 34%。防治高血压的非药物措施措施目标减重减少热量,膳食平衡,增加运动。限盐北方首先将每人平均食盐量降至 8g,以后降至 6g,南方可 控制在 6g 以下。低脂总脂肪2.6mmol/L 者,建议他汀类药物治疗,将 LDL-C 降至 2.6mmol/L 以下,并 定期监测血脂水平(级推荐,A 级证据)。 3.伴有多种危险因素(冠心病、糖尿病、未戒断吸烟、代谢综合征、脑动 脉粥样硬化病
7、变但无确切易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之 一者)的缺血性卒中/TIA 如果 LDL-C2.07mmol/L,应将 LDL-C 降至 2.07mmol/L 以下或使 LDL-C 下降幅度40(级推荐,A 级证据)。 4.对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损的斑块或动脉源性栓塞证据的缺 血性脑卒中和 TIA 患者,推荐尽早启动强化他汀类药物治疗,建议目标 LDL-C40(级推荐,C 级证据)。 5.长期使用他汀类药物总体上是安全的,他汀类药物的治疗前及治疗中, 应定期监测肌酶等临床症状及肝酶、肌酶(肌酸肌酶)变化,如果出现监测指 标次序异常,并排除其他影响因素,应减量或停药观察(供参考,肝
8、酶3 倍 正常上限,肌酶5 倍正常上限停药)(级推荐,A 级证据)。 6.对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和剂量,建议谨慎 使用他汀类药物(级推荐,B 级证据)。 二.大动脉粥样硬化性脑卒中患者的非药物治疗 1.颈动脉内膜剥脱术(CEA):根据北美症状性颈动脉内膜切除试验标准 确定颈动脉狭窄程度,CEA 降低了同侧颈动脉严重狭窄(7090)患者再 发致残性脑卒中或死亡的风险,伴有中度同侧颈动脉狭窄(5060)患者也 可能从 CEA 中获益。欧洲颈动脉外科试验研究也得到类似的结论。对于轻7度或中度狭窄的患者(75 岁)能从 CEA 中获益。女性伴有症状性颈动脉严重狭窄(70%)的患
9、者应该进行 CEA,而程度更轻的患者应进行药物治疗。手术操作过程对于预 防围手术期脑卒中再发非常重要,欧洲脑卒中组织的指南规定,症状性颈动 脉狭窄 7099的患者,CEA 仅能在围手术期并发症(所有脑卒中和死亡) 发生率70%)的患者,无条件做 CEA 的,可考8虑行 CAS(级推荐,D 级证据)。如果有 CEA 禁忌症或手术不能到达,CEA 后早期再狭窄,放疗后狭窄,可考虑 CAS(级推荐,B 级证据)。 2).症状性颈动脉狭窄患者行血管内治疗可能有效(级推荐,B 级证据) 。 3).支架植入术前即给予氯吡格雷和阿司匹林联用持续术后至少 1 个月, 之后单独使用氯吡格雷至少 12 个月(级推
10、荐,D 级证据)。 三、心源性栓塞的抗栓治疗 1.心房纤颤 综合分析指出,华法林减少心房纤颤患者的脑卒中复发和所有血管事件 的 50%,出血机会增加,但无脑出血报道。 2002 年发表的抗栓临床试验协作组荟萃分析显示,心房纤颤患者应用 阿司匹林或氯比格雷抗栓治疗预防脑卒中有效,抗血小板治疗使非致死性脑 卒中危险下降 1/4。 2005 年公布的的期、多中心、平行组、RCT 氯比格雷联合厄贝沙坦 预防心房纤颤患者的血管事件的先期试验研究结果显示,华法林组比阿司匹 林氯比格雷双重抗血小板组的主要终点(脑卒中、心梗、栓塞和血管性死 亡)年发生率显著低。两组大出血发生率相似。2009 年 3 月公布二
11、期研究的 研究结果表明,对于不能或不愿意接受口服抗凝药华法林的心房纤颤患者, 氯比格雷联合阿司匹林治疗相比,单用阿司匹林治疗组,显著减少主要血管 事件,大出血发生率和颅内出血发生率显著升高,但是致命性出血和出血性 脑卒中则没有显著升高。 2006 年发表的中国人群华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房纤颤患者 血栓栓塞的 RCT 结果显示,华法林组较阿司匹林组主要终点发生率显著降 低,总病死率两组差异无统计学意义。 国际循证医学证据中,心房纤颤患者应用华法林预防脑卒中有效而安 全的指标国际标准化比值(INR)维持在 2.0-3.0。 心房纤颤时华法林疗法具体给药方法:首先应用低分子肝素 5000uH
12、i, 每日两次,疗程 10-15d。继之华法林 3mg,每日一次起口服,每 3 天 一次 INR,根据 INR 调整华法林剂量,使其值达到 2.0-3.0(2.5),连检 3 次达标后 改每周一次,连检 4 次达标后改每月一次,终身检测,从开始治疗至达稳定 INR,一般需 2 月。 如 INR 稍高(3-4),复查后停药 1 天,每天检测 INR,根据第二次 INR, 决定华法林增减,增减范围应在 5-20%,如超过原量 1/3,可能出现矫枉过正。华法林过量时:当 INR4-10 时,口服 VK11.0-2.5mg,当 INR10,口服9VK1 5mg,急症 VK1 5-10mg5%葡萄糖 5
13、0mlIV。有明显出血,输新鲜冷冻 血浆 800ml,同时给 VK1 10mgIV,检测 INR。 推荐意见: 1)对于心房纤颤(包括阵发性)的缺血性脑卒中和 TIA 患者,推荐使 用适当剂量的华法林口服抗凝剂治疗,以预防再发的血栓栓塞事件。华法林 的目标剂量是维持 INR 在 2.0-3.0(级推荐,A 级证据)。 2)对于不能接受抗凝治疗的患者,推荐使用抗血小板治疗(级推荐, A 级证据)。氯吡格雷联合阿司匹林优于但用阿司匹林(级推荐,A 级证据)。2.瓣膜性心脏病 风湿性二尖瓣病变:有栓塞事件病史的风湿性二尖瓣病变患者可出现 复发性栓塞。多项观察性研究报道了先期抗凝治疗能有效降低栓塞性事
14、件的 风险。曾有报道经食道超声心动图检查发现先期抗凝治疗可使左心房血栓消 失。 风湿性二尖瓣狭窄患者推荐使用抗凝治疗的适应范围是: 1)二尖瓣狭窄合并心房纤颤(阵发性、持续性或永久性)患者;2)二尖 瓣狭窄患者,以前有过栓塞事件,即使是窦性心律;3)二尖瓣狭窄患者伴有左 心房血栓。 四、非心源性缺血性脑卒中和 TIA 的抗栓治疗 非心源性指由于动脉粥样硬化、小动脉闭塞、其他少见病因或病因不 明导致的缺血性脑卒中和 TIA。 抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和 TIA 二级预防中的应用: 抗血小板治疗能显著降低既往有脑卒中或 TIA 患者再次严重血管事 件的发生率,包括非致命性心肌梗死、非致命
15、性脑卒中和血管源性死亡。 1)阿司匹林:阿司匹林 501300mg/d 能一定程度上降低脑卒中再发, 但大剂量与小剂量阿司匹林在预防血管事件方面效果相似,且大剂量阿司匹 林致胃肠出血的风险增加。 2)氯吡格雷:与阿司匹林相比,氯吡格雷在预防血管事件方面优于阿 司匹林。对高危患者(曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或 糖尿病),其效果可能更明显。 3)双嘧达莫:与安慰剂组相比,双嘧达莫不管何种剂型均不能显著减 少血管性死亡事件的发生率,但可以减少血管性事件的发生率,尤其对脑血 管组。但没有证据表明单用双嘧达莫比阿司匹林更有效。 4)双嘧达莫阿司匹林:欧洲脑卒中预防试验2 发现,与单独
16、应用 阿司匹林相比,联合应用阿司匹林(38300mg/d)和双嘧达莫(缓释片10200mg,2 次/d)能够降低血管性死亡、脑卒中或心肌梗死的危险。 有研究显示,阿司匹林双嘧密达莫缓释片与氯吡格雷预防脑卒中及 血管事件疗效相当,但阿司匹林双嘧达莫组的出血事件(包括颅内出血)风 险显著高于氯吡格雷。但头痛是阿双组常见的不良事件,可降低患者依赖 性。 5)氯吡格雷阿司匹林:有 TIA 或缺血性脑卒中的高危患者用氯吡格 雷与氯阿的对照研究表明,与单用氯吡格雷相比,氯阿在减少缺血性脑 卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院组成的联合终点或者 任何次要转归指标方面没有显著益处。联合治疗组发生严重出血的风险显著 高于氯吡格雷组,12 个月内曾发生急性冠状动脉事件或行冠状动脉支架植 入术的患者,联合用药能降低新发血管事件的风险。 6)新型抗血小板药物:三氟柳与西洛他唑组;阿司匹林与三氟柳组严重 血管事件发生率差异无统计学意义,三氟柳组出血事件发生率显著低于阿司 匹林组。 西洛他唑与阿司匹林在缺血性脑卒