《急性心肌梗死急性期炎性细胞因子水平的变化及干预》由会员分享，可在线阅读，更多相关《急性心肌梗死急性期炎性细胞因子水平的变化及干预（12页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 作者单位：200080 上海，上海市第一人民医院心内科【摘要】急性心肌梗死(AMI)是持续而严重的心肌缺血所致的急性心肌坏死。炎症参与了心肌梗死的发病全过程，尤其是急性期血清中炎性细胞因子水平的高低和病情严重程度及病程密切相关。心肌梗死急性期 C-反应蛋白、白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子- 等炎性细胞因子水平显著升高。监测血清炎性细胞因子的浓度对于判断 AMI 患者病情稳定性和严重程度以及预测有一定价值。他汀类调脂药、胰岛素、腺苷等可降低炎性细胞因子水平，对 AMI 患者早期治疗可能具有重要意义。【关键词】 急性心肌梗死,C 反应蛋白,白介素-1
2、;白介素-6;肿瘤坏死因子-【Abstract】 Inflammation participates in the whole process of acute myocardial infarction. The level of inflammatory cytokines is related to the state and the course of the diseases. The concentrations of plasma c-reactive protein, interleukin-1, interleukin-6 and tumor necrosis factor-
3、 raised significantly. The concentrations of inflammatory cytokines count for judge the state and prognosis of the illness. Statins, insulin and adenosine can reduce the concentrations of inflammatory cytokines. This may be important to the early treatment to KKME-专业医学搜索引擎 http:/ myocardial infarcti
4、on.【Key words】 acute myocardial infarction; c-reactive protein; interleukin-1; interleukin-6; tumor necrosis factor-急性心肌梗死(AMI)是以冠状动脉斑块破裂、血栓形成导致冠状动脉闭塞为特征的急性心肌坏死。在斑块破裂及血栓形成阶段即存在明显的炎症反应，而冠状动脉闭塞后坏死心肌作为一种强烈的致炎物质，显著加剧了局部及全身的炎症反应。首先是中性粒细胞迅速积聚到梗死部位，接着是巨噬细胞的浸润及成纤维细胞的聚集，之后是补体激活，而补体的激活进一步诱导巨噬细胞和单核细胞的聚集。炎症细胞浸润
5、的同时产生大量细胞因子，参与了心梗后的炎症反应过程，包括细胞死亡、细胞浸润以及细胞因子激发的细胞外重构。炎症参与了心肌梗死发病的全过程，血清中炎性细胞因子水平的高低与病情严重程度及病程相关，监测血清炎性细胞因子的浓度对于判断 AMI 患者病情严重程度和预后有一定价值。在这些炎性细胞因子中，以 C-反应蛋白、白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子- 最为重要。本文综述急性心肌梗死患者急性期上述炎症因子的变化及可能的干预措施。1 急性心肌梗死急性期炎性细胞因子的变化1.1 C-反应蛋白 C-反应蛋白(CRP)是肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，正常人血清中 CRP10mg/L。研究证实 AMI 患者发
6、病后 CRP 升高13。AMI 症状发生 6h 内 CRP 水平的升高反映了冠状动脉内的炎症状况，48h 后，急性炎症反应开始激活，CRP 逐KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 34 天达到高峰。其机制可能是 AMI 时心肌组织的损伤和坏死，引起局部单核巨噬细胞的聚集和激活，TNF、IL-6 等细胞因子释放增多，诱导肝细胞合成较多的 CRP 等急性期反应蛋白。CRP 是心血管疾病强有力的预测因子，它作为炎症细胞介导因子直接参与了 AMI 的病理过程。首先 CRP 能诱导单核细胞趋化蛋白1(monoeyte ehemoattraetantprotein-1，MCP-1)表达增加，而 MCP
7、-1在单核细胞和 T 淋巴细胞迁移到血管壁过程中起关键作用。此外，CRP 通过与白细胞结合促进炎症反应。将 CRP 与人脐静脉内皮细胞一起孵育，发现细胞间粘附分子(interceuullar adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管细胞粘附分子(vaseular adhesion molecule-1，VCAM-1)表达明显增加4;其中 VCAM-1 在白细胞与内皮粘附并向血管壁移动的过程中起关键作用。再次，CRP 能促使巨噬细胞修饰低密度脂蛋白，诱导补体活性，加重组织损伤，同时 CRP 加剧斑块内的炎症活动，并且通过降解斑块的基质成分而造成斑块不稳定。Wiiliams 等
8、5在巨噬细胞中加入 100g/ml 的 CRP 后孵育 24h，发现巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶 MMP-1 显著增加为原来的 35倍，MMP-1 可降解纤维帽中基质成分，抑制 VSMC 的反应性增殖和胶原合成，破坏纤维帽的内弹力板，削弱斑块纤维帽的厚度而造成斑块的脆性增加，容易破裂及血栓形成。CRP 与 AMI 的预后相关。有研究证明 AMI 患者在刚入院时轻度心功能不全组与重度心功能不全组的 CRP 水平差异无显著性，而发病 1 天后重度心功能不全组的CRP 水平显著高于轻度心功能不全组6。Berton 等7认为 AMI 后KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 1 天的 CRP 水平是
9、左室射血分数下降及心衰发展的强预测因子，这与重度心功能不全组梗死面积较大，梗死后的炎症反应较轻度心功能不全组更为强烈有关。AMI 后泵衰竭病人的 CRP 峰值高于心功能正常者，在心脏破裂的病人 CRP 峰值高于非心脏破裂者，经多变量分析证明，CRP 峰值20mg/dl 是心脏破裂、心衰加剧和心源性死亡的独立预测因子6。1.2 白介素-1 IL-1 是体内炎性因子级联反应的始动因子，其主要活动形式为 IL-1，生理情况下仅心肌组织少量表达。AMI患者血清中 IL-1 浓度明显高于稳定型心绞痛患者及不稳定型心绞痛患者，提示血清 IL-1 浓度可能反映了动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳定性状态8 。在
10、心梗后的重塑过程中，由于损伤、室壁应力、氧化应激及局部神经内分泌激活等的作用，心肌组织中的巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和缺血缺氧的心肌细胞等分泌大量 IL-1，局部过度表达的 IL-1 可通过激活细胞毒性 T 细胞造成心肌细胞的结构破坏和功能障碍9。此外，IL-1 还可引起心肌细胞凋亡，由此加剧心功能及循环功能减退，从而参与形成心衰的不良发展链。大鼠心肌梗死后第 1 周梗死区周边 IL-1 mRNA 的转录水平增高10，心梗后 20 周心肌 IL-1 仍明显增加11，且与心梗后左室舒末直径及非梗死区的胶原沉积正相关，与 EF 呈负相关8。刘宇宏等12研究表明： AMI 患者 8 周末时左
11、室心肌非梗死区 IL-1 的 mRNA 表达明显高于对照组，同时，左室重塑和心功能进行性下降。IL-1 参与梗死区心肌的破坏，与心梗后心室重塑和心衰KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 白介素-6 IL-6 是一种由淋巴细胞、单核细胞、平滑肌细胞及缺血心肌细胞产生的多功能细胞因子，通过与 IL-6R 结合及gp130 受体信号传导而发挥多种生物学效应。其复合物可激活动脉粥样斑块中的 T 淋巴细胞，后者分泌干扰素，促进血管平滑肌细胞凋亡，促进斑块不稳定性，导致斑块破裂。AMI 病人血清 IL-6 浓度明显增高3。IL-6 及其相关的细胞因子通过刺激其共同的糖蛋白亚单位在心肌细胞的表达而引起心
12、肌肥厚、左室重构及心肌收缩功能减退，导致心衰。高水平的 IL-6 参与心梗后心衰的不良进展，并随心功能不全加重，IL-6 水平呈进行性增高，重度心衰时 IL-6 水平常极显著增高。杜利清等13研究证明 AMI 后心功能不全组中 IL-6 在Killip、级组间比较差异有显著性。而心梗合并心源性休克病人血清 IL-6 水平显著高于单纯心梗病人14。目前认为 IL-6参与心梗后心衰的发展有两种机制：(1)IL-6 与心肌细胞受体结合引起 ICAM-1 等的表达，而 ICAM-1 的作用是增强白细胞与血管内皮间的粘附作用，从而促进炎症的发生与进展。缺血心肌细胞再灌注72h 内均有增强的 IL-6 活
13、动，诱导心肌产生大量的 ICAM-1，增强白细胞与心肌细胞的粘附性，是心肌细胞缺血-再灌注时白细胞发挥细胞毒作用的重要条件和基础。(2)IL-6 通过激活心肌细胞一氧化氮诱导酶(iNOS)引起 NO 产物的增加而发挥其病理生理作用。同时，IL-6 还能调节肝脏产生急性期蛋白(CRP)。IL-6 水平增高是不依赖EF 和血清去甲肾上腺素水平的独立的 AMI 后心功能不全的预后指KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 患者血清 IL-6 水平对长期存活率有提示作用15。1.4 肿瘤坏死因子- 肿瘤坏死因子-(TNF-)是一种由单核细胞、巨噬细胞、脱颗粒的肥大细胞、心肌成纤维细胞及心肌细胞等分泌的
14、炎症前细胞因子，在缺血损伤后立即分泌。TNF- 的生物学活性通过其细胞膜上的受体介导，即肿瘤坏死因子受体1(TNF-R1)和受体 2(TNF-R2)。AMI 患者发病后 12h 血清 TNF- 即明显增高，34 天为峰值浓度，1 个月后恢复正常水平16，其水平随 KilliP 分级的增加而递增17。TNF- 对心脏的作用是复杂的，作用于心梗早期使梗死面积扩大。心肌细胞缺血后早期释放的 TNF- 可诱导浸润到缺血心肌区的单核细胞产生 IL-6，是引发随后参与缺血心肌炎症反应细胞因子瀑布的重要因素之一。在敲除 TNF-R1/TNF-R2 受体的大鼠结扎左侧冠状动脉后，出现梗死面积扩大，心肌细胞凋亡
15、增加，说明 TNF- 同时也诱发保护心肌细胞的细胞因子产生18。TNF- 的过度表达可以引起心肌重构，其机制是通过影响基质金属蛋白酶及其抑制物的比例(MMPs/TIMPs)，改变心肌胶原纤维的含量，最终导致心室重塑19。此外，实验发现20：大鼠 AMI 后早期(10min 后)室性心律失常发生与 TNF- 分泌的时间窗重叠，说明 TNF- 在心肌梗死后早期的大量表达，可能与心梗后室性心律失常发生有关，其机制可能与 TNF- 影响离子通道电流有关。TNF- 是一个时间和空间依赖性的基因多效性细胞因子，AMI 患者在治疗 6 周后，TNF- 水平下降，且其浓度与临床病情严重程度一致21。说明 TNF- 浓度在判断 AMI 患者病情的严重KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 急性心肌梗死急性期炎性细胞因子的干预他汀类调脂药是 3-羟-3 甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制甲羟戊酸的生物合成，影响炎性调节因子 PPAR、PPAR 及 NF-B 的表达
