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1、4 0 中华高血压杂志2 0 0 6 年8 月第1 4 卷增刊C h i nJH y p e r t e n s i o n ，A u g2 0 0 6 ，V 0 1 1 4N oS u p p代谢综合征与肾脏损害是可贵万建新福建省高血压研究所，福建医科大学附属第一医院肾内科代谢综合征( m e t a b o l i cs y n d r o m e ，M s ) 是由中心性肥胖启动，以胰岛素抵抗( I n s u l i nR e s i s t e n c e ，I R ) 为共同病理生理基础，表现为肥胖、糖代谢异常、高血压、高脂血症、高尿酸血症等多种代谢紊乱的临床征候群。近年来的研究显
2、示M S 通过肥胖等多种因素综合作用引起并导致肾损害，而肾损害又 可以进一步加重M S ，所以肾脏在M S 发生过程中发挥举足轻重的作用。M S 对肾脏损害的流行病学调查R o w l e y 等研究显示M S 患者中微量蛋白尿的发生率为男性2 2 2 和女性2 6 9 。P a l a n i a p p a n 等研究结果则显示M S 患者发生微量蛋白尿的危险性是普通人群的2 4 倍，有4 2 男性和3 4 女性微 量蛋白尿患者同时患有M S 。C h e n 等对美国6 2 1 7例2 0 岁以上的慢性肾脏病( C h r o n i ck i d n e yd i s e a s e
3、，C K D ) 患者进行的流行病学调查，发现M S 患 者发生C K D 的危险性比无M S 者增加3 1 9 倍，提示M S 可能是引起C K D 的一个重要原因。目前已知M S 是与糖尿病和心血管疾病密切相关的高危因素，并显著增加了各种原因所致的心血管疾病的死亡率。M S 中各组分单独或合并存在时均可引起和加重已有的肾脏损害。M S 的命名和诊断标准有关M s 的同义词多达十几种，其中x 综合征和胰岛素抵抗综合征使用最为广泛。自1 9 9 9 年 W H O 、2 0 0 1 年N C E P - A T P I I I 和2 0 0 5 年I D F 给出M s 的工作定义后，M S
4、的命名逐渐被学术界广泛接 受。中国糖尿病学会( C D S ) 也于2 0 0 4 年提出了强国的M S 标准。有关目前国际上几个M S 的标准各有特点，W H O 的标准强调胰岛素抵抗和糖代谢紊乱为诊断前提，并纳入微量白蛋白尿，较为复杂； N C E P - A T P 标准只要求三项以上的危险因素聚集，较为简单，便于临床应用，但其腹型肥胖标准主要针对北美人群；最近1 D F 颁布了新的全球性M S标准，强调中心性肥胖为M S 诊断前提，腰围的标准依地区和种族而定，在此基础上合并其他二项以上的成分异常，其中空腹血糖下调至5 6m m o l L( 1 0 0m g d 1 ) 。总而言之，M
5、 S 是肥胖人群伴有I R的一组疾病，主要包括糖耐量异常( 糖尿病、糖耐量低减) 、中心性肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症等。( 1 ) 世界卫生组织( W H O ) 的工作定义( 1 9 9 9年) ：葡萄糖调节受损，I G T 或糖尿病( 空腹血糖6 1m m o l L 或餐后2 小时7 8m m o l L ) 和或胰岛素抵抗，同时包括以下至少两项改变：A 血压方面：动脉压1 4 0 9 0m mH g ；B 血脂方面：甘油三酯( T G ) 1 7m m o l L 和或高密度脂蛋白胆固醇( H D L C ) 一男性 0 9 ，女性 0 8 5 和或体重指数( B M I )
6、 3 0k g m 2 ；n 微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率2 0p g m i n 或尿白蛋白肌酐3 0m g g ；另外，M S 虽然还有其他的表现如高尿酸衄症，高凝状态，P A l l 升高等，但对于定义M S都不是必需的。( 2 ) 美国国家胆固醇教育计划专门小组对成人高胆固醇血症的检测、评估及治疗第三次报告 ( N C E P A T P m ) 则提供了一个可供选掸的定义( 2 0 0 1 年) ，要求下列五项巾至少有三项改变：中心性肥胖，T G ，H D L - C ，血压( 收缩压或舒张压) 以及空腹血糖。具体包括：腰围一男性 1 0 2m ，女性8 8C R I ；T G I
7、7 m m o l ；H D L - C 男性- ( 1 0 4 m m o l L 女性 1 7m m o l L或已接受相应治疗；B H D L - C 水平降低：男性 1 0 2c m ，女 8 8e m ) 作为确定中心性肥胖的标准。在我国，将B M I2 8k g m 2 和( 或) 男性腰围8 5 ，女性腰围8 0 定义为肥胖。肾脏损害是肥胖所致慢性并发症之一。现已证实，肥胖可引起肾脏损害，即“肥胖相关肾病( O b e s i t y - r e l a t e dg l o m e r u l o p a t h y ，O R G ) ”，患者临床上表现为高血压、高脂血症和蛋白
8、尿，病理改变为肾小球肥大和( 或) 局灶节段性肾小球硬化( F S G S ) 。O R G 病理改变主要有两种类型：单纯肥胖相关的肾小球肥大( O - G M ) 和肥胖相关的局灶性节段性肾小球硬化伴肾小球肥大( O -F S G S ) 。主要的病理改变包括肾小球体积增大，但系膜区增宽不明显，脏层上皮细胞病变( 如脏层上皮细胞肥大。数量变化及足突融合、微绒毛化等) 也不明显。此外还可见到的病理改变包括肾小管上皮细胞肥大，肾间质血管透明变性，肾球旁器肥大等。O R G 发病年龄较晚，其肾损害最常见的临床表现是蛋白尿，且多为非肾病性，以中等分子量为主的蛋白尿；患者很少发生低白蛋白血症及肾病综合
9、征；无肉服血尿，但可有镜下血尿；O R G 早期由于肾小球高滤过和高灌注，故患者可出现肾小球滤过率( G F R )升高，B 超检查发现双肾体积增大。以往认为o R G是一种预后相对良好的疾病，但近期研究的结果则对这一观点提出了质疑。P r a g a 等报道肥胖相关性F S G S 的远期预后，5 年肾存活率为7 7 ，1 0 年则为5 1 ，可见预后并不乐观，部分患者可缓慢进展至终末期肾衰。K a m b h a m 等指出，血肌酐水平升高及 大量蛋白尿的O R G 患者预后较差。但与特发性F S G S 相比，无论肾存活率，还是进入终末期肾衰的比率，肥胖相关性F S G S 均好于特发性
10、F S G S 。肥胖常导致肾结构重塑和功能改变。肥胖早期肾小球体积增大，血管扩张，肾小球细胞增生，细胞外基质( E C M ) 成分增加，引起或加重蛋白尿，长期存在将导致肾小球硬化及肾单位毁损，甚至进展为慢性肾功能不全。肥胖狗和人的肾脏几乎被包膜下的脂肪紧紧包裹，并且部分脂肪渗入肾窦，包裹肾髓质，两者构成了对肾脏的机械压力而致高血压；同时肾髓质问质细胞浸润增多，E C M 增加，进一步加重了对肾组织的压力，从而导致间质血管受压和问质流体静水压增高。肾髓质血流量减少和小管内流速减慢，造成钠重吸收增加，细胞外液扩张及血压升高。肥胖者I R 、交感神经系统( S N S ) 及肾索一血管紧张素系统
11、( R A s ) 活化、高脂血症等致肾脏血流动力学改变，导致肾脏高灌注及高滤过状态。肥胖常伴发高瘦素血症，瘦素能促进肾小球内皮细胞增生。转化生长因子T G F 日1t u R N A 表达增强，同时使肾小球系膜细胞T G F - p I I 型受体上调，产生放大效应。 而且瘦素还能独立于T G F 0 刺激系膜细胞合成I型胶原，促进系膜细胞摄取葡萄糖，诱导内皮细胞的氧化应激，增加局部氧自由基刺激小球系膜细胞、小管问质细胞和基质成分的增生，从而促进肾脏纤维化。( 2 ) 糖尿病：糖调节异常，I G T 及糖尿病是M S 的重要组分，尤其I R 又是M S 的共同特点，所以z型糖尿病与M S 关
12、系密切。糖尿病肾损害的研究已较为明确：高血糖通过激活多元醇通路、蛋白激酶C以及使蛋白非酶糖基化产物聚积等多种途径引起细胞外基质增加，肾小球基底膜增厚，肾小球呈结节性或弥漫性硬化，故毛细血管间硬化症是糖尿病主要的微血管病变之一。糖尿病肾损害随着糖尿病的发4 2 中华高血压杂志2 0 0 6 年8 月第1 4 卷增刊C h i nJH y p e r t e n s i o n ，A u g2 0 0 6 ，V O L1 4N oS u p p展而加重，M o g e n s e n 将糖尿病肾病分为五期：I期：糖尿病初期，此期为高滤过期，肾脏体积增大，肾小球滤过率升高，肾小球内压升高；期：肾小球
13、毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率( A E R ) 多在正常范围或间歇性升高( 如在应激时升高) ；期：早期肾病，出现持续的微量自蛋白尿，A E R 持续在2 0 一2 0 0 “g m i n t 期：临床肾病，尿蛋白逐渐增多，A E R 2 0 0 u g m i n ，尿蛋白总量 0 5 9 2 4 h ，肾小球率过滤下降，可伴浮肿和高血压，肾功能逐渐减退等；V 期：尿毒症，多数肾单位丧失，A E R 降低，血肌酐、尿素氮升高，血压升高。高血糖主要通过以下途径损害肾脏；多元醇通道的激活：血糖持续升高，多元醇通道被激活，葡萄糖在醛糖还原酶( A R ) 的作用下转变成山梨醇，进一步代谢为
14、多糖，二者在细胞内过多积聚造成高渗状态而导致肾脏固有细胞损伤，并进而使细胞结构和功能异常，诱使前列腺素类扩血管物质增多，造成肾脏血流动力学障碍( 高灌注) ，并由此引致一系列 后果。醛糖增多使E C M 中胶原成分的非酶糖基化作用增强，胶原增多；并可导致胶原水分增加，肾小球基底膜( G B M ) 增厚。蛋白非酶糖基化及其产物后效应：长期高血糖使葡萄糖在非酶促条件下生成糖基化终末产物，尤其是晚期糖基化终末产物( A G E s ) 聚积在肾组织，导致氧化应激。通过下述作用造成肾脏损害：( a ) 使G B M 成分交联增多从而使 G B M 通透性增大，并且G B M 胶原堆积和增厚；( b
15、)使循环中自蛋白交联，更易透过滤过膜，沉积于系膜区，促进系膜细胞增殖及E C M 增多，导致肾小球硬化。所引起的蛋白尿被小管细胞重新吸后可能造成溶酶体酶释放引起组织损伤，纤维增生；( c ) 通过 A G E s 作用于细胞上特异的A G E s 受体结台而激活细胞，释放大量细胞因子，从而促进E C M 合成并抑制其分解。蛋白激酶C ( P K C ) 激活：持续高血糖会导致P K C 活性过高。P K C 可以促进E C M 、P A I 一1 、内皮素等产生过多，同时也参与G B M 增厚、通透性增高、血管新生等病变的发生，并通过影响A n g 一或其它激素的细胞信号传递过程而损伤。肾脏。
16、近期研究还发现，在I R 出现高胰岛素血症的同时，出现高胰淀素( A m y l i n ) 血症。A m y l i n 可沉积于肾小球K w 结节、增宽的系膜区和增厚的包曼氏囊壁和肾间质中，成为肾小球结节样病变以及肾间质损伤的病因之一。I R 不仅可以通过高胰岛素血症诱发一系列病理生理改变而导致肾脏损伤，而且还能通过A m y l i n 在肾脏组织中沉积进一步加重这个过程。( 3 ) 高血压：流行病学凋查显示，高血压是慢性肾脏疾病和微量白蛋白尿发生和进展的高危因素。高血压主要通过引起肾缺血导致肾脏受损。慢性肾脏缺血主要引起肾小管、肾血管及肾小球等部位损伤，以肾小管损伤最显著。慢性缺血可逐渐发生“肾单位硬化”，或斑片状肾皮质瘢痕形成，并逐渐导致整个肾脏萎缩。高血压还能加速动脉粥样硬化的发生发展，进一步加重肾脏缺血损害。缺血还是A n g 一合成和分泌的强烈刺激剂。A n g 一不仅通过收缩血管而影响肾脏局部
