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1、妊娠期胆汁瘀积症与胎儿损伤妊娠期胆汁瘀积症与胎儿损伤妊娠肝内胆汁瘀积症(Intrahepatic cholestasis ofpregrIancy，ICP)是一种在妊娠期出现瘙痒及黄疸为特点的重要的妊娠并发症。1883 年Anlfeld 首次报道一种在妊娠晚期出现并在以后的妊娠中有复发倾向的黄疸。直至1954 年Svanborg 及1955 年Thorling 对该病从组织病理学、生物化学及症状学作了研究，并作了比较详细的阐述，认识到本病是以肝内胆汁淤积为特点的疾病。1976 年Reid 明确提出ICP 虽对母体无严重危害，但对围产儿却有不良影响，可对胎儿和新生儿造成危害，导致早产、胎儿宫内窘
2、迫、胎儿宫内死亡及生后新生儿多系统损害，使围产儿患病率和死亡率增高，有报道（Riely CA, Bacq Y. Intrahepatic cholestasis of pregnancy J.Clin Liver Dis, 2004, 8（1）:167-176）.显示，部分地区ICP发生率可高达13，围产儿病死率达1.8。且ICP 患者胎儿死亡常常突然发生，常规产前监测难以预测。据报道,英国近年来不明原因的死胎、死产中有半数是由ICP引起（唐萍. 妊娠期肝内胆汁淤积症对胎儿的影响和产科处理J. 国外医学妇产科分册, 2002, 29(3): 148.）。ICP 的这些不良后果已引起众多研究者的
3、重视，并促使相关研究的开展，本文综述近期与胎儿损伤相关的研究进展。1.1. 胆汁酸对胎儿脏器的损伤作用胆汁酸对胎儿脏器的损伤作用由于母体血清胆汁酸水平升高是ICP 的主要生化特征，因此，首先会考虑胎儿危害是否是高胆汁酸水平造成的.研究发现（Howard PJ, Murphy GM. Bile acid stress in the mother and baby unitJ. Eur J Gastroenterol Hepatol，2003, 15（3）:317-321）.。Zecca 等（Zecca E, De Luca D, Marras M ，et al. Intrahepatic cho
4、lestasis ofpregnancy and neonatal respiratory distress syndrome J. Pediatrics，2006 ,117（5）:1669-1672 ），母体胆汁酸水平每增加1 mol/L，新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）发生的可能性增加0.2。Glantz 等（Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis ofpregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal complicationratesJ.
5、 Hepatology，2004,40（2）:467-474.）对45485 例妊娠（其中ICP 693 例）进行的一项前瞻性队列研究表明，ICP 患者血清胆汁酸水平与胎儿出现并发症（早产、胎儿宫内窘迫、羊水胎盘粪染）的可能性呈正相关， 当ICP 母体血清胆汁酸40 mol/L 时，危险性更为增高。正常妊娠胎儿胆汁酸值高于母血,这一浓度梯度差有利于胎儿胆汁酸通过胎盘从母体排泄,使母儿胆汁酸处于动态平衡中,此平衡依赖母儿胆汁酸正常代谢及胎盘有效运转。ICP时,由于肝细胞对胆汁酸的摄入、转运和排泄障碍,孕妇血清中初级胆汁酸胆酸可增高至正常20倍以上,甚至可高达100倍（李华, 曾蔚越. 妊娠期肝内
6、胆汁淤积症对母儿的危害J. 实用妇产科杂志,2002 ,18 (1) :829），Arrese（ Arrese M, Trauner M, Boyer JL , et al . Maternal Cholestasis does not affect the ontogenic pattern of expression of the Na+/ Taurocholate cotransporting polypeptide (ntcp) in the fetal and neonatal rat and neonatal rat liver J. Hepatology, 1998, 28(4)
7、:789-795.）等发现胆淤孕鼠的胎鼠及新生鼠血中胆汁酸明显升高，且母血胆汁酸水平高于胎血3-5倍。孕妇血清胆酸增高打破了母儿间的胆汁酸平衡，一方面使母体血中高浓度胆汁酸可以通过胎盘进入胎儿体内（Vyas S, Nico laides KH, Carnpbell S. Renal artery flow velocity warefarms in normal and hypoxemia fetuses J. Am J Obstet Gynecol, 1989, 161(1): 168-169），另一方面使胎儿胆汁酸通过滋养层细胞向母体的转运受阻,胎儿血液和羊水中胆汁酸浓度升高。大量药理学和
8、毒理学基础研究表明,胆汁酸可以进入大鼠的肝脏、肾上腺、肾脏、心脏、大脑、胸腺、肌肉、胆汁、小肠及皮肤等（ Ceryak S ,Bouscarel B ,MalavoltiM, et al . Extrahepatic deposition andcytotoxicity of lithocholic acid : studies in two hamster models of hepaticfailure and in cultured human fibroblasts. Hepatology , 1998 , 27 :546-556.），胆汁酸对胎儿脏器和细胞具有明显的毒性作用。1.11
9、.1 胆汁酸对胎儿心肌细胞毒性作用胆汁酸对胎儿心肌细胞毒性作用妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）胎儿猝死发病机理目前尚不完全清楚。FISH 对( FISH N M, STOREY G N B. Fetal outcome in obstetric cholestasJ. Br J Obstet Gynecol, 1998,95:1 137-1 143.)ICP的死胎尸检发现心包、肺及胸膜点状出血,肺泡内中重度胎粪吸入，心肌纵、横纹肌结构不清，细胞质内空泡变性、点状坏死。对(肖建平.126例妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿脐血心肌酶检测的临床分析J.中国妇产科临床杂志,2006,7(5):368-369.张
10、丽娟，向华，丁依玲.妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿心脏损害的研究)ICP胎儿脐血进行心肌酶及心肌肌钙蛋白（cTnI）检测，发现重度ICP胎儿的心肌酶及心肌肌钙蛋白（cTnI）水平明显升高。为研究妊娠肝内胆汁淤积对胎儿心肌作用，邵勇（邵勇,姚珍薇,李红霞等.孕鼠肝内胆汁淤积症对母鼠和胎鼠心脏的影响临床与实验病理学杂志.J Clin ExpPathol 2005 ; 21(6)：706-709）应用雌、孕激素建立妊娠肝内胆汁淤积大鼠模型，发现孕鼠心脏光镜下见心肌组织中局灶性心肌细胞颗粒样变性。胎鼠心脏光镜下见心肌组织中心肌细胞广泛空泡变性;电镜下见胎鼠心肌细胞内高电子致密物沉积,部分肌丝断裂,肌节模糊,
11、细胞内线粒体水肿,脱髓鞘样改变。胎鼠心肌细胞病变更为严重.提示肝内胆汁淤积症时高胆汁酸血症对母胎心肌细胞均有明显的毒性作用。近年有动物实验研究发现(Jaffe AS, Ravkilde R. Its time for change to a troponin standard J. Circulation, 2000, 102(11):1216-1220.)，ICP时胎鼠猝死是因为胎鼠心肌细胞功能受胆酸影响,与高浓度牛磺胆酸盐的毒性作用相关,且与浓度呈剂量相关性.自2001年以来,Williamson和Gorelik等1-3(1 WILLIAMSON C, GORELIK J, EATON B
12、 M, et al. The bile acitaurochlate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanismfor intra-uterine fetal death in obstetric cholestasisJ. Clin Sci2001,100(4): 363-369.2 GORELIK J, HARDING S E, SHEVCHUK A I, et al. Taurocholatinduces changes in rat cardiomyocyte contraction and calcium dyna
13、micJ. Clin Sci, 2002, 103(2): 191-200.3 GORELIK J, SHEVCHUK A I, DIAKONOV I, et al. Dexametha-sone and ursodeoxycholic acid protect against the arrhythmogenic effecof taurocholate in an in vitro study of rat cardiomyocytesJ. Br J ObGyn. 2003 ,110 (5): 467-474).已经注意到,牛磺胆酸对体外培养的新生鼠心肌细胞收缩能力有一定抑制作用,细胞网络
14、的完整性受到破坏,细胞停止同步跳动,诱导心肌细胞心律失常,而乌索脱氧胆酸和地塞米松可防止牛磺胆酸诱导心肌细胞发生心律失常。Strehlow SL等(Strehlow SL, Pathak B, Goodwin TM，et al. The mechanical PR interval in fetuses of women with intrahepatic cholestasis of pregnancyJ. Am J Obstet Gynecol. 2010 ,203(5):455.)通过描记14例ICP胎儿及7例正常胎儿的PR间期，发现ICP组胎儿的PR间期显著延长。提示ICP可影响胎儿的
15、心脏传导系统。 Williamson C等（Williamson C, Miragoli M, Sheikh Abdul Kadir S，et al. Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancyJ. Dig Dis. 2011;29(1):58-61.）设计了混合细胞群用以代表孕妇及胎儿的心肌细胞，通过对ICP胎盘、新生儿和成人心肌细胞、人类和小鼠胚胎干细胞分化的心肌细胞进行研究，从胎儿体内抽取的胆汁酸可导致异常的心肌收缩。为了研究胆汁酸导致胎儿心律不齐
16、的病理机制，Sheikh（Sheikh, A.K.S., et al., Bile acid-induced arrhythmia is mediated by muscarinic M2 receptors in neonatal rat cardiomyocytes. PLoS One, 2010. 5(3): 9689 .Lee, F.Y., et al., FXR, a multipurpose nuclear receptor. Trends Biochem Sci, 2006. 31(10): 572-80.）等人研究发现ICP患者胆汁酸转运体和法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）的表达下降，同时还发现牛黄胆酸盐与毒蕈碱M2受体结合并作为其部分激动剂抑制细胞内cAMP的产生发挥负性变时效应。M2受体的药物抑制和siRNA的降解能完全消除胆汁酸对心肌收缩，钙离子通道瞬时振幅和同步化的负性效应。这种病理机制的阐明可能为治疗胎儿心律不齐指明一个新的方
