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1、XXXXXXXXXXXXXX 有限公司有限公司K K 型配料罐清洁验证方案型配料罐清洁验证方案编号：编号：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 2/8方案批准方案批准方案审核方案审核/ /批准签字批准签字日期日期起草人起草人质管部质管部审核人审核人质管部质管部生产部生产部设备基建部设备基建部批准人批准人质量负责人质量负责人XXXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 3/81目的和范围目的和范围1.1目的通过对 K 型配料罐清洁方法的验证，证明按预定的清洁标准操作规程清洁，能有效地清除设备内的药物残留及其它污染物，以达到防止污染和交叉污染的目的。1.2范围本方案适用
2、于 K 型配料罐特殊清洁方法的清洁验证。2验证小组职责验证小组职责2.1验证小组组长职责保证方案和记录的起草。保证在执行前完成对方案及记录的审核和批准。负责对验证小组成员进行本方案的培训。保证完全按照方案实施。确保能及时发现偏差，如有偏差，并按照已经达成一致偏差处理方法对其进行记录、纠正、调查和最终确认。验证过程中，如有变更，参考验证总计划执行。确保报告的生成、审核和批准，以便对方案进行最终批准。2.2QA 职责执行前完成对方案及记录的审核。参与验证偏差的调查、处理和评估。验证过程中，如有变更，参考验证总计划执行。2.3其它成员职责执行前确认方案已批准，并经过培训。按验证方案实施验证，收集、整
3、理验证数据，完成验证记录和报告。参与验证偏差的调查和处理，确认并通过偏差修订和解决方案。3验证小组签名验证小组签名组长组长姓名姓名部门部门职务职务/ /职称职称签字签字日期日期XXXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 4/8 成员成员姓名姓名部门部门职务职务/ /职称职称签字签字日期日期4定义与缩写定义与缩写英文缩写英文缩写英文全称英文全称中文名称中文名称N/ANot Aplicable不适用VPValidation Protocol验证方案VRValidation Repot验证报告SOPStandard Operating Procedure标准操作规程GMPGood Manufactur
4、ing Practice药品生产质量管理规范5参考文件参考文件5.1药品生产质量管理规范（2010 版）5.2药品生产质量管理规范实施指南（2010）5.3药品生产验证指南（2003）5.4验证总计划5.5K 型配料罐清洁 SOP6设备用途描述设备用途描述K 型配料罐容积为 1500L，主要用于 AA、BB、CC、DD、CC 的配制。7清洁验证前的准备清洁验证前的准备7.1文件确认目的：确认K 型配料罐清洁 SOP已批准执行。检查方法：检查文件。可接受标准：文件资料是最终批准版本。将检查结果记录在附录 1文件检查表内。7.2培训确认目的：确认参与确认的人员已完成培训。检查方法：检查培训资料。X
5、XXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 5/8可接受标准：参与确认的人员都经过此方案的培训，并将检查结果记录在附录2培训检查和签字确认表内。7.3确认用仪器仪表确认目的：确认测试用仪器、仪表是否已经校准并且在有效期内。测试方法：检查仪表参数和校准报告。可接受标准：测试用仪器、仪表已经校准并且在校准有效期内。将检查结果记录在确认用仪器仪表校验检查表内。8风险评估风险评估经 SIA 评估，K 型配料罐为直接影响系统。该设备在生产过程中与药品有直接接触，且不是专用生产设备，应对该设备进行清洁验证。K 型配料罐为外用搽剂配制使用，根据共线生产风险评估报告，主要生产AA、BB、CC、DD、CC5 个品种
6、。由于 AA、BB、CC、DD4 个品种为中成药，组成成分复杂，但都无明确具体的活性成分，且都为外用药品，风险较小。CC 为化学药，组成成分单一，但其为外用药品，风险也较小。5 个品种的工艺处方和用法用量如下：产品名称工艺处方用法用量AABB DDCCCC含有活性物质的 CC 为最难清洁品种。余下的品种中，DD、AA、CC 均无具体用量，CC 为常年生产品种，故以 CC 为后一生产产品，进行活性成分残留评价。接受标准选择一、活性成分残留水平（一）基于日治疗量的计算标准最大允许携带量（Maximum Allowable (Acceptable/Allowed) Carryover，MACO)可以
7、通过前一产品的最小单剂量(Minimum Single Dose, MSD)与后一产品的最大日用量（Maximum Daily Dose，MDD)根据下列公式计算。如后一产品为 Y，前一产品为 X，则：XXXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 6/8 10001000000 YMDDXMSDMACOMACO UL/L 最大允许携带量MSD（X） 最小单剂量 ULMDD（Y） UL，最大日用量。1000000 UL 与 L 的换算因子1000 安全因子，日剂量的 1/1000CC 用法用量中没有最小使用量，假设最小单剂量为 1ml，CC 无最大日剂量，以常年生产的包装规格作为最大日剂量，即 50
8、ml。（二）一般标准（10ppm）待清除产品（前一产品）活性成分在后续产品中出现应不超过 10ppm(=10UL/L)。最差条件：因 20UL/L10UL/L，故应以一般标准为“最差条件”，即10UL/L。(三)单位面积设备表面残留限度计算单位面积设备表面残留限度 UL/ M2totalAMBSMACOMACO UL/L 最大允许携带量（一般标准）MBSL 后一批产品的最小批量AtotalM2所有与产品接触的设备总表面积根据共线生产风险评估报告，共线生产中以共用生产设备计算设备总表面积。CC 直接接触药品的共线生产设备有：1500L K 型配料罐 1 个、负压式灌装机 1 台及从配制到灌装的药
9、液管道，故设备的内表面积即为这些设备总表面积。各设备内表面积如下（单个）：K 型配料罐 6.2M2、负压式灌装机 2.2M2、药液管道2M2。生产 CC 时共用设备的内表面积总和为 10.4M2。CC 的最小批量为 500L。单位面积设备表面残留限度 UL/ M2=480.8UL/M2totalAMBSMACO（四）标准溶液的制备用 30L 纯化水对清洁后的 K 型配料罐进行终洗，则：标准溶液浓度=残留限度K 型配料罐内表面积终洗水量XXXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 7/8标准溶液浓度=480.86.230=99UL/L取 CC99 微升，溶解在 1 升纯化水中，制成标准溶液，在 20
10、0-500nm 进行扫描，即得标准图谱。取终洗水残留物样品，在 200-500nm 进行扫描，即得样品图谱。样品图谱中每一处的吸收度均应低于标准图谱的吸收度，即可视为残留物低于10UL/L 的一般标准。（五）可接受的微生物限度我司生产的 CC、骨友灵擦剂、DD、AA、CC 均为非无菌制剂，生产环境为 D 级洁净区，微生物限度应以环境级别作为参照。D 级洁净区表面微生物标准为50cfu/碟（接触碟55mm）。9方法简述方法简述9.1清洁方法目的：对 K 型配料罐进行清洁，防止污染和交叉污染。清洁方法：在 CC 生产结束后，按K 型配料罐清洁 SOP进行清洁，验证批次为连续 3 批次。可接受标准：
11、与K 型配料罐清洁 SOP规定的清洁方法一致，并将清洁操作情况记录在附录 4清洁情况记录内。9.2检测方法的确定9.2.1取样点的确认K 型配料罐为圆锥体设备，该设备的顶部安装有旋转式喷淋球，能对该罐体进行360清洁，无卫生死角，故以终洗液为检测样品。目的：规范验证中的取样点和取样方法，确保取样有代表性。检查方法：用取样洁净瓶取终洗液 500ml，验证批次为连续 3 批次。可接受标准：用取样洁净瓶，按取样和样品管理 SOP规定，取终洗液，取样情况记录在附录 5取样情况记录内。9.3吸收度检测目的：测定终洗液中药物残留。检查方法：按紫外可见分光光度法 SOP操作，验证批次为连续 3 批。可接受标
12、准：样品图谱中每一处的吸收度均应低于标准图谱的吸收度。将吸收度检测情况记录在附录 6吸收度检测记录内。XXXXXXX K 型配料罐清洁验证方案 8/89.4微生物限度检测目的：测定微生物限度，确认设备被微生物限度污染情况。检查方法：按微生物限度检查法标准操作规程操作，验证批次为连续 3 批。可接受标准：以洁净区洁净度标准作为微生物限度指标，应50CFU/碟（接触碟），将微生物限度检测情况记录在附录 7微生物限度检测记录内。10验证偏差和变更验证偏差和变更10.1验证偏差当该方案的某一部分无法实施或实际情况无法达到可接受标准时，需要进行偏差报告。当偏差出现时，首先要进行全面调查以确定该偏差是由什么引起的，之后再确定相应的解决措施，参考验证总计划。将验证过程中产生的偏差记录在附录 8 验证偏差与变更。10.2变更控制所有在验证过程中产生的变更都参考验证总计划的要求执行，确保所有的变更得到评估和批准，验证的结果达到预定的目的和要求。将验证过程中产生的变更记录在附录 8验证偏差与变更。11附录列表附录列表序号文件名称附录附录 1文件检查附录附录 2培训检查和签字确认附录附录 3确认用仪器仪表校验检查附录附录 4清洁情况记录附录附录 5取样情况记录附录附录 6吸收度检测记录附录附录 7微生物限度检测记录附录附录 8验证偏差与变更
