仿制药质量和疗效一致性评价工作技术问答

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1、仿制药质量和疗效一致性评价工作技术问答仿制药质量和疗效一致性评价工作技术问答一、参比制剂类1.原研品种国外已经退市、美国、日本和欧盟尚未明确规定有参比制剂，是否可以推荐国产品种作为参比制剂？答：目前，按照总局关于落实有关事项的公告（2016 年第 106 号）的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。2.药检所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？答:复核检验用的参比制剂由企业提供。3.国办发 8 号文中说，找不到参比制剂的需要进行临床有效性试验，那么是先开展药学研究还是直接进入临床有效性试验？答:药学研究是仿制药一致性评价的基础，对于找不到参比制剂需要开

2、展临床有效性试验的，如不涉及产品处方工艺的变更，可按照申报资料要求补充和完善相关药学研究内容，同时通过备案开展临床有效性试验；如涉及处方工艺的变更，需要按照药品注册管理办法的规定先进行补充申请，批准后再进行临床有效性试验。4.一个缓释品种在选择参比制剂时，原研已停产，只有一个相同剂型相同规格但释放机理不一样的制剂，那可否作为参比制剂？答: 通常对于相同品名不同释放机理的缓释制剂，情况较为复杂。对于释放机理不一致的产品,可以用作研究的对象，但能否作为参比制剂还要视具体情况而定。二、溶出研究类 5.开展溶出曲线人员是不是需要资质认证？答:企业应按照 GMP 对人员的相关要求开展仿制药一致性研究。6

3、.在溶出仪机械校验指导原则出台前，已经完成部分研究数据，是否可用？还是需要在机械校验之后重做一遍？答:原则上所有溶出测定数据均应在机械校验通过之后获取。对于机械校验之前的数据是否可用，企业可自行评估可否使用及由此可能带来的风险。7.溶出方法验证是涉及到的 4 种介质都要进行线性、回收、耐用性、专属性等方法验证吗？如果做，在某一种介质中溶解性很差，回收和线性还需要做吗？答：原则上应对不同介质中的方法学数据均进行验证。当某一介质中溶解性很差，也应进行考察，可对具体实验结果给予说明。8.参比制剂溶出曲线稳定性考察中，是考察质量标准中的 1 种介质还是 4 种介质都要进行？一次是做 12 片还是 6

4、片？是 1 批还是 3 批？是否每个考察点取样都要检测？还是可以只取部分样点检测？答：原则上 4 种溶出介质中的稳定性均要进行考察。一般每次做 12 片以便于进行 F2 因子比较，可先采用 1 批考察，根据试验结果决定是否需要增加。应该对每个取样点进行检测。9.参比制剂溶出曲线批内和批间差异较大，如何比较？如第一个取样点变异系数大于 20%，其余的取样点也大于 10%，如何进行 F2 的比较？如三批参比制剂溶出曲线批间差异较大，如何确定参考用的参比曲线？答:首先应确认是参比制剂本身的问题，还是实验方法产生的。采用相同方法同时测定参比制剂和仿制制剂的溶出曲线，可以反映不同制剂体外溶出的差异。如参

5、比制剂的确存在差异较大的情况，可将有关情况反映给复核单位。如确认参比制剂溶出曲线批间差异较大是参比制剂本身问题引起的，可将情况反映给复核单位。在采用相同方法开展仿制制剂的体外溶出研究并与参比制剂进行比较时，可尝试择中选择其中的一条曲线。10.对难溶性、非 pH 依赖性药品，在选择的几种介质中溶出行为相似，均小于85%，加表面活性剂又很相似，怎样选出具有区分力的曲线？溶出曲线比较方法开发要求优化出至少一个条件下达到 85%以上溶出，实际工作中如果当 BE 一致时，没有做到至少一个介质大于 85%溶出，审评会认可吗？答: 溶出曲线的区分力是相对的，在研究时需要考察不同装置、溶出介质和体积、转速、表

6、面活性剂种类和浓度等多方面的影响因素。应正确理解 BE 研究与溶出研究的关系。BE 等效一致是判断仿制制剂与原研制剂疗效一致的重要判断依据；溶出度研究是表征药物制剂体外溶出行为的重要手段。建立至少有一条溶出量达 85%以上的曲线，即是为了在溶出曲线研究建立的系列曲线中确立一个高溶解状态的曲线，也可为今后确定质量标准提供依据。 11.溶出曲线测定时，药物有降解，溶出量按主成分计算还是按总成分计算？如药物在 pH1.2 的介质中不稳定，即 1 小时内可能会降解 2%，该怎么去研究？答：根据具体情况，具体分析，通常计算的是主药成分的总溶出量，如果有一定量的降解，可以把降解的部分考虑合并计算。如对于酸

7、中降解的产品，除考虑以上情况外，还需关注仿制制剂与参比制剂是否具有相同的降解和溶出行为。12.对于 15 分钟溶出度大于 85%的药物可不计算 f2 值，但某品种 5 分钟和 10分钟的溶出度结果与参比制剂差异超过 20%以上，是否判定仍为一致？答：对于高溶解性、高渗透性且快速溶出的制剂，当仿制制剂与参比制剂在 15分钟平均溶出量大于 85%可认为溶出曲线相似，可不再计算 f2 值进行比较。13.大规格与小规格胶囊在处方与工艺完全相同只是装量不同，体外溶出曲线可否只与大规格进行对比？答:每个规格都应进行溶出曲线测定。处方与工艺完全相同，只是装量不同，溶出曲线是否一致，也需要通过实验来进行验证。

8、14.颗粒剂、散剂、干混悬剂如何进行溶出曲线测定？答：按照中国药典的相关规定进行溶出曲线研究,对于未规定或无法进行溶出检查的剂型，可根据其特性进行其他项目的质量研究,从而达到与参比制剂相比较的目的。三、其他类15.某品种查到很多标准，但是这些标准之间的方法差异较大，如何选择?溶出实验中不同介质使用的对照品溶液的配制方法如何选择?答:产品质量标准与产品质量控制密切相关。同品种不同来源产品可能标准有差异，此种情况是存在的。对于企业自身产品的质控标准，可以参考多种标准，结合企业产品的自身要求确定标准。原则上溶出实验中配制对照品溶液，尽量采用相同的溶出介质作为溶剂，如果确定不同的溶出介质配制的样品溶液

9、对检测结果无差异，可选择最简便易得的溶剂配制对照品溶液。16.原标准中只是有关物质进行了方法改变，其他均未改变，未改变方法的还需要做方法学验证吗？答：针对改变和新增的检验方法进行方法学验证，同时也要整体考虑质量标准的全面提高。17.如果具有区分力的溶出曲线进入质量标准涉及变更，变更的质量标准由哪里批准？如阿莫西林胶囊中国药典标准为 30min 达到 80%，参比制剂的溶出速度很慢，达不到 80%，那一致性评价如何通过药典?答: 特征溶出曲线可列入企业内控标准，作为监控产品质量的依据。如涉及到国家药品标准的变更，可向药典委员会提出，由药典委员会组织专家审订。对问题中所举例，应分析原因，研究参比制剂质量标准与中国药典标准的溶出条件是否一致，哪个溶出条件更科学合理？在评价过程中如证明参比制剂溶出条件更合理，可申请修订中国药典标准。18.原料药杂质谱与原研的制剂比较，多了两个小于万分之一的杂质，这种情况怎么解决？答:对仿制制剂与参比制剂的杂质谱比较，首先可选取相同色谱条件进行，比较仿制制剂和原研制剂的杂质类型、种类和数量。对比原研，如果有多出来的杂质，可参照国际通用技术要求执行。