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1、第? ?卷 第 期! #年%月生命科学?! 抖5:,侯敢!广东医学院生物化学与分子生物学研究所,湛江? % : , )! )+/ ( / / 0 1, (0 而+/ 9 )0. 9,(0.0, ) 0) ( . 09 /(0 )01/09) +.+?0 )/9 0. .) +/ )(0 )(+/(./0 9 + )()(/0 9 +5)/ 1 1 /+01) ) ()1 /0 9+ 9 +/9 0)9/)/0 +01 ()(/()1 /0 9 +,(/(. + )9 +/ 9 (/ 09 ) 0 +. 9 ( /(0)5 +(/?9 ( 09 /)9 /0 )9 +/)/ 9 /9 (+/(+
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3、系,它是肿瘤赖以生长和生存的物质基础,是影响肿瘤生物学行为的重要因素之一。肿瘤细胞需要新生血管为其提供营养和排出代谢物。许多肿瘤仅在新的血管生成后才出现临床症状。而肿瘤血管的生成又是一个极其复杂的过程,它包括选择性降解血管基底膜及其周围的细胞外基质,内皮细胞的分裂、转移和增殖,管腔结构以及血管外膜的形成等过程。这些过程受血管生成诱导因子和血管生成抑制因子的调节。组织中血管新生是否发生主要取决于两者之间的平衡状态。当血管生成诱导因子的作用强于血管生成抑制因子时,便引起肿瘤血管的生长。在过去的几年里,针对新生血管的靶 向治疗研究已经取得一定的进展,一些抗血管生成药物在部分国家也己被批准应用。肿瘤血
4、管靶向治疗逐步发展成为当今肿瘤研究领域的主攻方向之一,针对肿瘤血管进行抗血管新生治疗有着重要的理论意义和临床实用价值。收稿日期;: : 一?:一?修回日期;: : 一? 一?=墓金项目;广东省重点课题重点资助项目!? =:= #广东省自然科学基金项目! :% : ? ? #作者简介;李晓!? = 一#,女,硕士研究生黄迪南!? 一#,男,教授,硕士生导师,通讯作者, .;: ?一 = =?,一 ( .; () ) 山9 )5 5)第 期李晓,等;肿瘤血管生成调节因子的研究进展?血管生成诱导因子通过对新生血管的研究,目前人们已经发现多种血管生成诱导因子,包括血管内皮细胞生长 因子、成纤维细胞生长
5、 因子、血管生成素、缺氧诱导因子?、基质金属蛋 白酶、一基因、内皮素、转化生长因子、肿瘤坏死 因子、白介素、整合 素、肝细胞生长因子、胎盘生长 因子等。这些生长因子有特异 的促血管生成作用,它们能够通过受体与相应 的靶细胞结合,促进血管内皮细胞的分裂,诱导新生血管的形成,为肿瘤的发生发展提供了有利 的条件。2 .血管内皮细胞生长因子血管 内皮细胞生长因子! + . 9)0/ . ( .90/ 1 / 09,4 #是一种有生物学效应的血管原性肤。它能够调整造血干细胞的发育、细胞外基质的改型和炎性细胞因子的再生。作为肿瘤脉管系统的生成开关,4 可以使血管通透性明显增加。同时,它能够与 内皮细胞细胞
6、膜上的特异性受体结合,通过旁分泌机制刺激血管内皮细胞 的分裂、增殖及迁移,从而促进肿瘤膨胀性的生长,造成细胞逐渐缺氧,并在其内部形成缺氧区,刺激新生血管 的生长。目前 对于4 在肿瘤中的作用及其表达的研究主要通过异种移植瘤或体外细胞培养实现。在 肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌,黑素瘤及胚胎组织性肿瘤中多有报道。卵巢癌研究中,当 6 7转染卵巢癌细胞系一是转录激活域7 ,参与转录 活化另一个是氧依赖 降解结构域 ,在常氧下控制其降解。 一.亚单位 的稳定和激活通过经基化、泛素化、乙酞化和磷酸化等翻译后修饰来调节。在缺氧条件下, .变得稳定,并与辅助激活因子胶原酶、明胶酶、基质水解酶、膜型基质金
7、属蛋白酶及其他。+能够 降解细胞外基质,而细胞外基质的降解被认为是肿瘤血管生成和癌细胞浸润、转移开始的信号及重要途径。在实体瘤中, +的表达主要通过肿瘤基质和肿瘤细胞的相互作用及细胞外基质金属蛋白酶诱导剂来调节. = 。在 +家族 中, 一 、 一?具有直接促血管生成的作用。 一、一?能够降解4型胶原、部分非纤维胶原和纤维结合蛋白、层猫连蛋 白等。同时,癌细胞常常过表达+,这些明胶酶! 一 、一?#的过 表达经常伴随着肿瘤的生长、转移和血管的发生。有研究表明,一 的激活依赖于 一 !金属蛋 白酶抑制剂一 #与围口!膜型基质金属蛋白酶#结合形成的复合物。虽然 一 是 一 的活性抑制剂,但当 一
8、增加到一定浓度时,它就会与一 结合,从而激活一 ,引起一系列 的肿瘤活化 反应【?。在人类单核细胞中, 85?的激活与8 =叭于和 途径有关。随着 +研究的发展,发现 一不仅在细胞外基质蛋白的降解中起主要作用,而且在非细胞外基质蛋白的激活、降解、脱落等生化过程 中也同样起着重要的作用,它所介导的途径是肿瘤生长所必需的机制。一通过刺激胰岛素样生长因子结合蛋白,使其发生蛋白水解作用,导致胰岛素样生长因子的生物利用度增加,并诱导细胞增生,促进肿瘤血管的新生【: 。但也有研究表明,作为 +家族中的一员, 一? ?在肿瘤血管发生,癌细胞生长、转移的过程中起到负调节 的作用,这与大多数的 +所介导的功能是
9、不同的. . . 。? 5 一 基因一 基因是 原癌基因家族中的一员,是一种多向性转录调节器。它能够诱导基因组产生不稳定性,直接或间接影响肿瘤的起始和发展,在细胞增殖、分化和程序性细胞死亡过程中起着重要的作用。近年来科学家发现一 基因还参与肿瘤血管的生成,是血管新生的一个重要调节因子。( 肚 .等. . 认为这一机制与4 的表达有关。 启动子一 . 处有。一 结合区,通过 启动子的定向诱变结合一 后,可诱导4 在低氧条件下表达,从而促进血管的生成和肿瘤的发生。而+等【?则认为可以通过 6 7活化 来促进肿瘤血管的生成。也有研究表明,在8细胞中 的激活可快速诱导促炎反应细胞因子 2一.8的表达和
10、释放。 2一.8能促进内皮细胞增殖,是诱导血管发生起始的效应器川。总之,肿瘤血管 的形成机制非常复杂,并不只包含几种促血管生成因子和单一信号途 径。因此,如果一种信号分子被阻断,肿瘤可以通过其他的信号分子来形成血管体系。它们共同调节肿瘤血管的生长、成 熟 过程。血管生成抑制因子肿瘤新生血管的形成除与血管生成促进因子有关外,还与血管生成抑制因子有关,血管的发生主要取决于两者的平衡状态。近年来发现的血管抑制因子主要有血管抑素、内皮抑素、肿瘤抑素、癌抑素、血小板反应素、基质金属蛋 白酶抑制剂、干扰素、凝血栓蛋白、 溶解性受体蛋白、可溶性4 受体等。其次还有人工合成的抑制因子,如反应停、4单克隆抗体、
11、儿茶素等。5?血管抑素血管抑素! ) (0 +/ / () #是纤溶酶原的蛋白水解 片段,根据纤维酶原的水解位点不同可得 到不同结构的血管抑素,现己发现五种,包括一、%、一%、一%5?和3,其中 一、.一和 .一% 5 ?能够增强8? 蛋 白及其下游效应器的表达,并且能够刺激 +2介导的信 号途径,下调7 的活化。这一过程涉及到三个受体,分别为+、整合素8和 8合酶”,其中7 合酶大量存在于内皮细胞表面,血管抑素通过与其亚基结合,抑制 了合酶的活性,使得内皮细胞合成7 的能力降低,从而抑制了内皮细胞的增殖、转移,促进内皮细胞凋亡。5内皮抑素内皮抑素!)0+/()#是姗型胶原的梭基末端片段,是一
12、种特异的血管生成抑制因子。它能够直接作用于内皮细胞,抑制其生长、增殖、迁移,阻断血管的生成。内皮抑素还可通过抑制内皮细胞分泌血管生长促进因子,降低血管对生长因子的敏感性,以达到抑制血管生成的目的。肿瘤血管生成调节因子的研究进展只有? ?5 。这就说明用内皮抑素治疗不同类型的肿瘤时,应考虑该肿瘤与内皮抑素的结合能力,以提高治疗效率吕.。5肿瘤抑素肿瘤抑素!/+/()#是4型胶原蛋白梭基末端的6 一.、 一、一和,但它在多种肿瘤的临床治疗中却没有起到预期的效果,这可能与 一?的生长和存活能力有关。 一?在肿瘤的生长过程中还起到一种双向调节 的作用。一方面它能够抑制 +的活性,阻断血管的生成另一方面
13、它对肿瘤细胞的生长、存活又起到一种积极 的作用? :?。在 家族中, 一是第一个被证明的细胞表面信号受体,它能够抑制内皮细胞促有丝分裂反应,阻断血管的生成? 而 一则是 家族中唯一一个集 中表达于细胞外基质中的因子,它只有在肿瘤微环境中才能够抑制癌细胞 的生长。换言之,如果 一在宿主中而 不是在肿瘤细胞 中缺失,这同样会促进血管的新生和肿瘤 的生长? ?。肿瘤靶向治疗抗血管生成的肿瘤靶 向治疗具有目标明确,理论上毒副作用小,不易产生耐药性,并且它能够从根本上遏制肿瘤的转移和复发等特点。血管生成调节因子是肿瘤血管治疗的重要靶分子,可以通过阻断血管生成促进因子的调节或增强血管生成抑制因子的活性来达
14、到治愈肿瘤的目的。例如利用分子生物学技术,直接敲除血管生成促进 因子或诱导其发生突变,导入反义基因片段,阻断促血管生成的能力也可将血管生成抑制因子直接导入受体细胞,增强其表达水平。同时,还可将外源基因或药物直接靶向输送到血管内皮细胞,作用于新生血管5抗血管生成的肿瘤靶向治疗,其特点并非在于直接杀死肿瘤,而是通过阻断新生血管的生成,使其失去营 养物质供应而“饿死”。?阻断血管生成促进因子在抑制肿瘤血管新生方面,4 被认为是最主要的抗肿瘤治疗靶点5以4 为靶点的具体机制主要是通过阻断细胞因子及其受体 的相互作用,从而抑制细胞 内的信号传导,促进内皮细胞的重新改造。: %年 月, 7批准人源抗4 7单克隆抗体贝伐单抗! ( #,联合化学疗法治疗结直肠癌。同年? 月, 7再次批准一个靶向
