纤维蛋白粘合剂及其临床应用_贾刚田

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1、竺鱼 夕堕兰三型鱼些丝旦鲤堕暨全少轻缺血;PGI:也有抗炎作用,还可防止血小板凝集,环氧合酶抑制剂能降低T NF和IL一2的效应;内啡肤的拈抗剂如纳洛酮等能升高血压,使心输出量有效增加;布洛芬影响花生四烯酸的代谢,减轻急性 肾功能衰竭,改善ARD S等;己酮可可碱能减轻内皮细胞损害,可使周 围血管扩张,增加红细胞变形能力等。Exl ey等翎报 道应用TNF的单克隆抗体 (CB0 006 )可中和TNF一a的细胞毒性、阻断其诱导 的M HCI类抗原 的表达,对MSOF病人治疗后能回升平均动脉压、提高生存率。Ler y均还列举了脂质A抗体、应用免疫刺激剂、多价不饱 和脂肪酸、精氨酸和尿 嚓咤等实验

2、和临床试 用 的结果;另外,体外支持技术,包括嗓吟醇、脱辅蛋白和维生素C在 内的标准 治疗,加上持续性动静脉血液灌注(CA vH)、透析疗法、血浆过滤等联合使用,以去 除废物和有关炎症介质,降低MSOF的死亡率。总之,随着复苏的进 步,使许多严重烧伤患者 的生命得以延长,因而有较多的机会在较晚阶段上出现MSOF,烧伤后MSO F的发生机理尚未完全 阐明,有效的治疗仍处于实验性研究或试用阶段,需要进一步深入探讨。参考文献1Ba ueA E,Ar ehSurg,1 , 75;1 1077 978,2WilliamGetal.JT ra uma,1 983;23(2):10 21 0压3Hu ang

3、Yue shengetal.Burns,19 92;1 5(1):2 62 ,Go og winCW,JT ra uma,1990:30(1 2op p l):5163叼16 56Me eordJM.NEngJMed,1955;31 ,(3):1591636Deea mpM Metal.JAMA,19 58;260:530一5 37AikawaNetal.B ur ns,1987卜13(2):1 0 3一1058Me ak in sJLetal.A rehSu嗯,1 98 6;121:1 962009Saa diaRetal.BrJSu铭,1,9 0 ;7 7(6):48 74 921 0Pe

4、itzma nABetal.JTra uma.1991:31(8):1 08310 8 611NuytinekHKSetal.Ar ehSu rg,1988;123:16 191 5 2112Mille rC Ietal.ArehSu rg,1 988;123:2 932, 613Ninnema nJLetal.JT ra uma,19 54;2 4:2 0 12 0丘14A br曲amE.CritCa reMed,1901:1 9(5):6 136 15Hu1 5angYue shengetal.Burn s.19 92 ;18(1):303盛16DemlingRHetal.AmJPh ys

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6、,19 9 1;48(3):1 7 9183,3ExleyA letal.L压 neet,1 990;。3 6(8 70 0):12 ?51 277纤维蛋白粘合剂及其临床应用大庆市第一人民医院贾刚田综 述高显芳、薛光华审校摘要纤维蛋白拈 合剂是由 纯化的人纤维蛋白原及牛凝血酶、Ca+ +、第Xl l l囚子、抑肤晦组成的生物制品。经基础与临床研 究,现已逐步成为弥补缝合法缺陷的辅助方法之一。临床已用于游离皮瓣的移植、小血管、周围神经、肌健等的响合、微小粉碎性骨折片的 固定、大血管夹层 动脉瘤的琪充、支气管瘩的封闭、肝脾等实质脏器手术创面止血修补等,临床效果满意。本文详细介绍了纤 维 蛋白枯 合

7、剂的 成份、使用方法、治疗机理、应用范围及注意事项等。迄今为止,外科手术切开组织重新接合主要是通过缝合实现的。但常无法缝合或缝合后不愈合。长期以来人们试 图寻求一种新的组织接合手段以弥补缝合的缺陷或代替缝合。1972年Ma tra s等首先应用人纤维蛋白原加上高浓度牛凝血酶和第Xl l l 因子制成粘合剂进行周围神经吻合获得成功。此后人们做了大量基础与临床研究。这种兼具止血、覆盖创面、接合组织19 03年5月第1 4卷第2期的纤维蛋白制剂,己在欧美、日本应 用于外科许多领域。本文拟就 纤维蛋白粘 合剂(下 称Fb剂)临床应用的现状加以综述。Fb剂的组 成 与用法,组成Fb剂以高浓度人纤维蛋白原

8、为基质,加之能使之转变成纤维蛋白的酶凝血酶,以及反应所 需 的Ca”+和蛋白分 解阻滞剂抑肤酶组成。具体分四部分:(1 ) 含Xl l l因子的纤维蛋白原粉;(2 )含抑肤酶的纤维蛋白原洛解液;(3)凝血酶粉;(4 ) 含氯化 钙的凝血酶溶解液。表1日本使用的三种Fb拈合剂商.几名BeriPlastP1T isseel1 HG一4(暂定名)研制单位日本八午又卜日本胜器制药化血研制剂 量ml0.5,1.0,3.00.5,1。0,2. 02.0,5.0加 热处理法液状干粉千粉(并成份 (每而)用液状)0纤维蛋白原 粉使用时溶于1.oml纤维蛋 白原溶解液中人纤维蛋原(mg)5 0905 0Xl l

9、 l 因子来源填加 人胎盘利用混于纤填加人血浆Xll l因子(即维蛋白原中Xlll因子型)Xlll因子(aZbZ)(处bZ) 含量、倍 数*010502575稳定剂及等张剂 人血清白蛋白(mg)1 55 610构椽酸钠 (mg)5610.5氯化钠(mg)1 5335氨基酸卜 *(mg )3 5,。30甘露醇或葡萄糖84 0 。纤维蛋白原溶解液 抑肤酶(u)一00 030 0 010 0 0氯化钠 (mg/ ml)552.6凝血酶粉使用时溶于1.oml凝血酶溶解液中来源牛牛人 含量(u/ml)30 060 0,落.025 0,25稳定剂及等张剂 人血清白蛋 白( mg )22构椽酸钠(mg)35

10、.9氯化钠(t ng)生.81生.,氨基 酸(mg)7钧凝血酶溶解依(与等量使用) 氯化钙(mM)404040*倍数指相 当于1ml所具有的活性林所填加氨基酸种类因制剂各异用 法使用前先将(1 )溶于 (2 )配成A液。溶解时勿剧 烈振荡避免产生气泡使纤维蛋白原变性。另将 ( 3 ) 溶 于 (4 )配成B液。使用时采用混.吕万合法 (即将A、B两液混合后注于所需部位) 或双层 法 ( 即先涂A液立即再涂B液 )。双层法 因药液粘度低,使用部位不是一个平面 时易于流失,影响效果。混合法 可准确地滴入患 处 且能节省药液。目前日本使用 三种Fb制剂,详细 成 份见表1。Fb剂 的治疗机理Fb剂的

11、治疗作用包括血液凝 固的终末阶段 和组织 愈合两种机理t2 1。纤维蛋白原在凝血酶的作用下裂解,形 成纤维蛋白单体,纤 维蛋白单体聚合成纤维蛋 白多聚体。此聚合体易于解聚,称“可溶性纤维蛋白多聚体”。在Ca +十的作用下第X班 因子变成 活性型Xla。在Xl l la的作用下,可溶性纤维蛋自多聚体变成稳定的纤维蛋白多 聚 体。Fb剂中还含有纤维蛋白原提取过程中夹杂的纤维结合蛋 白(fi brine etin:FN),FN在Xl l la作用下与纤维蛋 白a链及胶原形成桥键结 合。FN是分子 量 为2 2万的多肤键,由一S一S键结合而成的糖蛋白,分子量约为4 4万单位3 1。研究证实,这 种桥键

12、结合具有蛋白分解酶抵掩性,对组织修复具有重 要作用。以上 在Xl l la作 用下产生的纤维蛋白基质不仅为创面组织的接合、而且对组织 间隙缺损的填充以及纤维母 细胞、平滑肌细胞等间叶细胞 的增殖提 供了良好的基地,还与基底层、细胞网状结构密切相关。Fb剂中的抑肤酶参 于抑 制纤 维蛋白溶酶、胰蛋白酶等蛋白分解酶 的作用,保护已形 成 的纤维蛋白。据福岛1观察,Fb剂首先析出纤维蛋白发挥止血作用,继 之被机体清除并开始组织愈合过程。术后第三日在纤维蛋白边缘及内部出现毛 细血管和纤维母细胞增殖,一周左右创面纤维蛋白原 消失,为生理性愈合。r b剂 的基 础研 究Fb剂的稳 定性据西镇等5研究:(1

13、 )保存的稳定性:6.4%纤维蛋白原在一20保存6个月,其浓度及接合效果不变。但冻结、融化反复3次以上效果减弱;(2 )与其他药物合用:与抗生素、灭菌药物合用,除与He X e di ne(双己咪,国外医学创伤与外科基本问题分脸哇)混合外接合效果儿乎不受影响;(3 )热稳定性:Fb剂置于2645“C水浴箱中24小时仍保持稳定,故组 织炎症反 应所致局部发热对其无影 响。Fb剂的抗 原 性三上等6 给小白鼠、羊皮下接种fb剂获得抗血清,再用此做沉淀反应、间接凝 集反 应、Scllutz一Da le反应,并观察皮下及全身过敏性反 应。结果表明Fb剂 中抑肤酶未显示任何抗原性。牛凝血酶目前已制成止血

14、剂用 于临床,故认为Fb剂不发生抗原抗 体反J左及过敏反应。影响接 合强度的 因素(1 )Fb剂的成份 浓度:纤维蛋 白原浓度:接合强度随浓度增加而增强”,纤维蛋白原浓度达6.48.2%时接 合强度最大为1 40 9/ cmZ。凝血酶浓度:双 层法加0一360U/ml接合强度最高”“J,浓度增大接合强度不变。而混合法6U/ml接合强度最大,超过此值则 急剧下降。第Xl l l 因子浓度:接合强度 随浓度增加而增强,浓度达6 07oU/ml时达到最高值”8 J。而当纤维蛋白原浓度为8拓时,Xl l l因子ZOU/ml时,接合强度最大。Ca +浓度:5m mo l/L左右有利于纤维蛋白桥键结合,超

15、过此 浓度桥键结合反而削弱9 J。(幻离子浓 度:在生 理离子 浓度下纤维蛋白凝块粘稠,形成富有弹性不透 明的 白色凝块 (c o a rs ec lo t),提高离子 浓度则形成质脆透 明的凝块( fi nedo f)。前者纤 维 蛋 白链 长、接 合强度大1 0 J。(3 )PH值:pH5.5以下时无接合作用,pH6.5接合强度 最大。pH7.0以上 时 急剧下降。(4 )接合时间:纤维 蛋 白桥键结合率到708 0%之前,桥键结合率与接合强度呈 直线关系。而708 0吓桥键结合率约需6 0分钟,故Fb剂在一小时以内接合强度 不断增高”。(5 )接合组 织:用双层法涂Fb剂后一分钟神经组

16、织接合强度最高(7001 1009/cmZ),其 次为肌键(6608 70 9/e ni,)、皮肤(2509/emZ)、血管(1 7 09/emZ)、骨(1 0 0一1 509/emZ)”。动物 实 验研究(l )皮瓣接合:据西棋和井上等研究,纤维蛋 白原溶液6.4多、凝血酶SU以内、放置60秒钟以内、Xl l l因子7 5U以上时可获得2。部cm“以上的接合力。足以能使剥 离皮瓣、游离皮瓣接合。(2)骨 关节接合:横山等1 J用兔股骨膝关 节面做接合实验,表明F b剂对软骨接合力较弱,仅适于移植床呈非剪力的情况。软骨片接合力 为11 615 39/emZ。(3)止血效果:名越,“等用狗作了止血效果的研究,显示Fb剂对静脉缝合或穿刺部位止血效果良好,而动一静脉吻合及 人工血管吻合部出血Fb剂固态稳定时间需5分钟。止血奏效后,经过 良好,一个月后机化;冈田等【l 3 J用二氧化碳激光在狗左心室造了直径0.2m m的孔洞,涂Fb剂2一3次再用沙