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1、中国科学技术大学硕士学位论文温度和pH双重响应性水凝胶的制备及其药物控制释放研究姓名：潘婷婷申请学位级别：硕士专业：高分子化学与物理指导教师：何卫东2011-04-28摘 要 I摘摘 要要 智能水凝胶作为一种亲水性的刺激响应性聚合物材料， 在药物控制释放领域引起了诸多研究者的关注。近来，在多重刺激以及快速刺激响应聚合物水凝胶方面的深入研究，使得智能水凝胶的应用研究具有更广阔的前景。本论文在前人工作的基础上， 在温度和 pH 双重响应性的网络-接枝水凝胶的制备和应用方面进行了有益的探索，具体的工作如下： 1. 通过原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成断裂链转移聚合(RAFT)和点击化学相结合
2、的方法，成功制备了两种具有温度和 pH 双重响应性的网络-接枝水凝胶 PDMAEMA(聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-g-PNIPAM(聚 N-异丙基丙烯酰胺)和 PNIPAM-g-PDMAEMA。在一个末端含有两个叠氮基团的 PNIPAM或者 PDMAEMA 是通过 ATRP 反应得到的，带有炔侧基的 PDMAEMA 或者PNIPAM的共聚物是通过相应单体与丙烯酸炔丙酯的RAFT共聚反应得到的，最后通过点击化学反应生成网络-接枝水凝胶。通过对水凝胶在不同温度和pH 条件下溶胀行为的研究，发现该水凝胶表现出对温度和 pH 的快速刺激响应性、高溶胀比和溶胀收缩的可循环性。 2. 互换主网络和接枝链的
3、位置，比较了两种的网络-接枝水凝胶在不同温度和pH 介质中的溶胀行为，研究包括网络构筑、交联长度和接枝链长度等结构因素对水凝胶溶胀行为的影响。 3. 以头孢曲松钠作为模型药物， 以不同交联程度的 PDMAEMA-g-PNIPAM 作为药物载体，研究了该网络-接枝水凝胶在不同温度和 pH 条件下的药物控制释放行为。药物的释放速度和释放量随外界环境的改变而改变，并且交联结构的孔洞大小也对药物的装载和释放行为有影响。实验证明了该网络-接枝水凝胶可以被用作智能药物控制释放体系。 关键词：关键词：原子转移自由基聚合、可逆加成断裂链转移聚合、点击化学、水凝胶、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、药
4、物控制释放 Abstract IIABSTRACT Intelligent hydrogels, among stimulus-response hydrophilic polymer materials, are of interest in drug delivery system. Recently, due to the research development of multi-sensitive and quick-responsive polymer hydrogels, the application of intelligent hydrogels is a hot topi
5、c. Based on the research of the precursors, this dissertation describes the synthesis and application of the dual thermo-and pH-sensitive network-grafted hydrogels. The main results of this thesis are listed as follow: 1. Dual thermo- and pH-sensitive network-grafted hydrogels made of poly(N, N-dime
6、thylaminoethyl methacrylate) (PDMAEMA) network and poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) grafting chains, the opposite as well, were successfully synthesized by the combination of atom transfer radical polymerization (ATRP), reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization and c
7、lick chemistry. PNIPAM or PDMAEMA having two azide groups at one chain end was prepared with an azide-capped ATRP initiator. Alkyne-pending poly(N,N-dimethylaminoethyl methacrylate-co-propargyl acrylate) P(DMAEMA-co-ProA) or poly(N-isopropylacrylamide-co-propargyl acrylate ) P(NIPAM-co-ProA) was obt
8、ained through RAFT copolymerization using dibenzyltrithiocarbonate as chain transfer agent. The subsequent click reaction led to the formation of the network-grafted hydrogels. The dual stimulus-sensitive hydrogels exhibited fast response, high swelling ratio and reproducible swelling/deswelling cyc
9、les under different temperatures and pH values. 2. By interchanging the network chain and graft chain and varying the composition of precursors, the influences of degree of crosslinking, graft chain length as well as chain architecture of network-grafted hydrogels on the properties of the hydrogels
10、were investigated in terms of morphology and swelling/deswelling kinetics. The influences of temperature and pH on swelling/deswelling behavior, were also studied. 3. The uptake and release of ceftriaxone sodium by PDMAEMA-g-PNIPAM hydrogels, showed both thermal and pH dependence, suggesting the fea
11、sibility of these hydrogels as thermo- and pH-dependent drug release devices. KEYWORDS: ATRP; RAFT; click chemistry; hydrogels; N-isopropylacrylamide；N, N-dimethylaminoethyl methacrylate；drug delivery中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文,是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。 与我一同工作
12、的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名：_ 签字日期：_ 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一， 学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入中国学位论文全文数据库等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、 汇编学位论文。 本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 公开 保密(_年) 作者签名：_ 导师签名：_ 签字日期：_ 签字日期：_第一章 绪论 1
13、第一章 绪论 第一章 绪论 水凝胶作为一类能在水中溶胀、 在保持其结构的同时能保留大量水分的亲水性三维网络聚合物材料，成为近年来的研究热点。对环境刺激，例如 pH、温度、电场、磁场、可见光、压力、声音等，能产生应答的智能水凝胶已得到了广泛的应用。由于智能水凝胶在组织工程、生物传感器、细胞分离与培养、药物控制释放、固定化酶和靶向药物等各个领域具有潜在的应用前景，特别是在药物控制释放领域备受关注，因此刺激响应性智能水凝胶的合成研究和开发工作异常重要，引起了人们的广泛关注1-3。智能水凝胶具有传递药物分子的孔通道，同时，通过自身化学结构的改变，实现药物的定时、定点、定量释放。也就是将体系内的活性药物
14、按预先设定的释放速度释放到周围环境中去，并在某段时间、某个特定的区域，使该药物的浓度保持在预先设定的某个范围内。随着制备手段和合成技术的进步， 通过合成具有不同官能团的大分子水凝胶来改善水凝胶的生物相容性和智能响应行为，大大拓宽了智能水凝胶的应用范围。近几年来，国内外的多项研究工作都极大地推动了智能水凝胶的发展， 比如互穿网络水凝胶和大孔以及网络接枝等快速响应水凝胶的深入研究，都拓宽了智能水凝胶的应用领域4-5。本章内容主要分为三个部分。在第一节中，我们将简要介绍智能水凝胶，包括智能水凝胶的定义、类型、制备方法、快速响应水凝胶的发展及其在生物医药领域的应用； 第二部分重点介绍具有特定官能团的智
15、能水凝胶的合成方法及其在药物控制释放领域的应用；最后一节讲述本课题的选题依据和设计思路。 1.1 智能水凝胶材料 智能水凝胶材料 1.1.1 智能水凝胶的定义和分类 1.1.1 智能水凝胶的定义和分类 水凝胶是一种通过共价键、 范德华力或氢键等相互作用交联形成的三维网状结构，能在水中溶胀，并在保持其结构的同时保留大量水分。根据对环境刺激响应的不同， 可将水凝胶分为传统水凝胶和智能水凝胶。 前者对环境刺激没有响应，即水凝胶的溶胀率不随外界条件的变化而发生变化。 后者又称为刺激响应性水凝胶，即对外界环境的细微物理化学变化，例如 pH、温度、电场、磁场、离子强度、可见光、压力、声音以及特异化学物质等
16、，能通过体积的膨胀或者收缩来发生响应。当外界环境刺激撤除后，水凝胶又能迅速回复到初始状态6-8。 刺激响应性水凝胶作为一种智能材料， 在生物化学和生物医学领域引起了广泛的研究兴趣。 智能水凝胶在溶胀和收缩状态之间这种可逆的相变使它在生物传感器、组织工程、人造肌肉、固定化酶、药物控制释放等领域具有潜在的应用前第一章 绪论 2景9-12。 根据外界刺激的不同，刺激响应性水凝胶可以分为以下几种： （1） pH 敏感性凝胶 pH 敏感性凝胶中含有大量易水解或易质子化的酸、碱基团，如羧基、磺酸基和氨基等。随着环境 pH 或者离子强度的改变，这些基团会发生电离，接受质子或者给予质子，造成凝胶内外离子浓度的改变。同时，这些基团的电离还会破坏大分子链间的氢键，减少凝胶网络间的交联点，使凝胶网络结构发生变化，从而引起凝胶体积的
