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1、nase- dependent interactions between merlin and adherens junc-tion protein complexes in schwann cells.J Biol Chem, 2005,280( 12) : 11790-11797.14 K i m H, Kwak N J , Lee JY,et al. M erlin Neutralizes the In-hibitory Effect of Mdm 2 on p53.J Bio l Chem,2004,279( 9) :7812- 7818.15 Rong R, T ang XL, Da
2、vid H, et al . N eurofibromatosis 2 ( NF 2)tumor suppressor merlininhibits phosphatidylinositol 3-kinasethrough binding to PI KE-L PNAS, 2004, 101( 52 ) : 18200-18205.基金项目: 安徽省自然科学基金项目, 课题编号: 050430708 收稿日期: 2005-10 -24 ; 修回日期: 2006-02 -23 作者简介: 王林 ( 1970- ), 男, 四川省射洪县人, 主治医师, 在读硕士, 主要研究方向: 功能和立体定向神
3、经外科。药物成瘾性脑病立体定向手术靶点选择及机理安徽医科大学附属省立医院神经外科 ( 230001) 王 林 钱若兵 综述 傅先明 审校摘 要:成瘾药物主要作用于脑内 特殊奖赏系统, 涉及多巴胺 ( dopam ine DA ) 、 阿片肽、r -氨基丁酸 ( gamma-am inobutyricacid GABA )等递质系统; 作用部位主要集中在腹侧被盖区 ( ventral tegmental area VTA ) 、 伏核 ( nucleus accumbens NAc) 、 扣带回等, 导致这些部位出现功能和结构变化。立体定向手术主要是破坏成瘾产生的相关结构和环路及成瘾记忆而产生治
4、疗作用。关键词: 药物成瘾; 立体定向术; 靶点1 引言随着对可卡因 和阿片 类等药 物成瘾 机制研 究的深入, 发现脑内有一个特 殊奖赏系统, 主 要涉及DA、 阿片肽、 GABA、 5-羟色胺、 谷氨酸等系统, 成瘾药物长期使用后会 导致用药者产 生强迫性用 药症状和持续性渴求状态。药物作用于奖赏系统, 使其功能和结构发生改变, 目前多数学者称其为 / 药物成瘾性脑病 0。对它的治疗包括解毒疗法、 美沙酮戒毒治疗、 康复和 心理 社会 治疗、 精神疗 法、 预 防复吸治疗、 手术治疗等 1。中脑 - 边缘系 统是药 物依赖 产生最 主要的 神经解剖基础, 由 中脑腹 侧被盖 区 A10区
5、的 DA 神 经元到 NAc、 前额叶皮质 ( prefrontal cortex PFC ) 、 杏仁核 ( amygdala AMG ) 、 嗅结 节、 外侧隔 核和海马 等的投射组成。研究发现, 与吗啡等毒品成瘾性产生具有重要 意 义 的 DA、阿 片 肽、GABA 能 神 经 元, 及DA、 阿 片 肽 受 体 主 要 集 中 于 边 缘 系 统, 尤 其 在NAc 、 扣带回、 隔 核等 部位。因而 通过立 体定向 技术毁损上述关键部位可以阻断神经信号的传递, 从而达到减少或消除毒品成 瘾的目的 ( 见图 1) 。现就药物成瘾性脑病 立体定向手术 靶点选择及 其机理方面进行综述。图
6、1 药物成瘾的主要神经通路 21注: BLA ( basolateral amygdala, 基底外侧杏仁核 ) , H ippocam-pus( 海马 ) , Nucleus accumbens( 伏核 ) , P refrontal cortex ( 额前皮 质 ) , Thalamus ( 丘 脑 ) , VTA ( ventral tegmental area,腹 侧被 盖 区 ) , Ventral Pallidum ( 腹侧苍白球 )2 立体定向手术的靶点选择2. 1 伏核2. 1. 1 伏核的神经解剖 NAc也被称为伏隔 核,为基底前 脑一 个较大 核团, 是腹 侧纹 状体 的一
7、部分, 位于基底 核与 边缘系 统交 界处, 前连 合前 方,隔区外下方, 尾壳 核的内 下方; 前与 嗅前 核相 连,后续终纹床核, 腹侧为腹侧苍 白球 ( ventral pallidumVP) 和嗅结节。一般认 为哺乳 动物的 NAc由壳和核两部分组成 。 Brauer等 2应用 双重免疫 荧光标#197#国际神经病学神经外科学杂志 2006年 第 33卷 第 2期 记法和胆碱能中间神经元形态学的方法, 对灵长类的恒河猴和 啮齿动 物 NAc进 行比 较, 也 发现 NAc分为壳和核两部份。NAc的 传出 纤 维十 分复 杂, 可 投射 到苍 白 球( globus pallidus G
8、P )、 下 丘脑 ( hypothalamus H th ) 、 黑质等部位。 Zahm 等 3证明 壳主 要投射 到 GP内 侧部、 外侧视前区、 H th 外侧 部、VTA 和 导水管周围灰质 ( periaoueductal gray m atter PAG ), 另外还发出一些纤维投射到黑质致密区和黑质网状结构; 核的纤维主要投射到 VP内侧部、 GP、 脚内核和黑质致密区,并发 出一些纤 维投射到 VP 外侧 部、 外侧视 前区、H th外侧部、 VTA、 黑质网状结构、PAG 等。NAc 主 要 接 受 前 脑 的 传 入 纤 维, 包 括 内 侧PFC、 AMG、 H th和海
9、马; 也接受脑桥区的投射纤维,包括 VTA、 背侧中 缝、 脑桥网 状结构。 NAc的 壳主要接受从额叶缘前皮质腹侧部及缘下皮质、 丘脑室旁核前部、 基底 AMG 的小 细胞部及 嘴和尾侧 的大细胞部、 背侧到腹侧海马下 脚传入的投射纤 维; 而核部接收从额叶缘前皮质、 丘脑室旁核的前 部、 基底 AMG 嘴和尾侧的大细 胞部和小 细胞部、 及 附属的基底 AMG 中部传入的投射纤维。2. 1. 2 伏核的功能 NAc分为壳和核, 两 者在结构和功能方面是不同的。核是黑质的 / 发动机 0系统 , 与随意运动的控制有关, 壳是边缘系统的主要部分, 与应激反应及药物成瘾反应有关 (象 可卡因和安
10、非他命 ) 4。 NAc是中脑边缘系统与药物依赖相关的重要组成部分, 它有丰 富的来自 VTA 的 DA能神经末梢。 NAc由于与脑 内许多部 位有复杂 的纤 维联 系, 研究 表 明它 与镇 痛、 精 神分 裂症 的 产生、 行为调控、 药物成瘾、 学习记忆、 心血管 活动及运动的调节功 能有关。同时也和性 行为等活 动有关5。2. 1. 3 手术 定位 手术 的目的 在于破 坏中脑 边缘系统 DA 环路, 破坏 NAc与药物成瘾相关的纤维联系或记忆环路, 从而达到戒毒的目的。近年来一些科研机构对于 NAc 的壳和 核分 别毁损, 并进 行相关 研究, Ito等6在一个 持续增强 的标准计
11、划下选择性兴奋中毒 毁损大 鼠 NAc的 核, 对大 鼠获 得可卡因的反应仅有较小影响, 但对觅药行为的影响非常明显; 相反, 毁损 NAc的壳没有损害大鼠的自我给药行为或可卡因寻觅行为, 但减弱了可卡因精神兴奋的影响。研究证实 NAc核心在吗啡 觅药行为的建立方面起重要作用。一般认 为大鼠 NAc的坐标 在前囟 前 1. 8mm,旁开 1. 2mm, 颅骨下 6. 5mm 左右。 NAc体积的个体差异较大, 对人脑 来讲 NAc的 靶点 坐标 因人而异, 主要根据 MRI所显示的三维图像来决定。 Gao等 7把 NAc定位在 AC-PC 线下 7 9mm, 大脑原点前 19 23mm, 中线
12、外侧 4 10mm; 毁损前先用高频刺激 ( 100H z, 6 8v) , 如无明显异常, 再用射频电极 (直径 1. 8mm ) 升温到 85e 进行毁损。2. 2 扣带回2. 2. 1 扣带回 的神经 解剖 扣带 回是边 缘系统的重要组成 部分, 也 是 Papez环 路的 一部 分; 它位于大脑半球内侧面, 胼胝体上方, 扣带沟与胼胝体沟之间, 主要包 括 Brodm ann 第 32、23 和 24 区, 它和海马旁回后部被认为 是异型皮质与 新皮质之间的过渡区域, 也称为中间皮质。扣带回经过穹隆回峡与海马回相连, 前端与围绕胼胝体膝的新皮层相续。对于扣带回的分区, 不同的学者对不同
13、种属有不同的分 法。 Vogt 8根据最 近对 扣带 回的 细胞结构、 连接和功能成 像研究, 认为人 扣带回事实上分四个区和相关亚区, 并且每一个区域脑功能分布是独特的。扣带回的传入纤维来源广泛, 不同的种属其传入纤维不同。大鼠后扣带回 皮质接受从 丘脑前核群的前背侧核和腹前核、 海马下脚复合体的传入纤维; 前扣带回皮质接受从丘脑核背侧中部和腹侧丘脑核传入纤维; 前、 后扣带回皮质 还接受从海马前部、 屏状核、GP、Broca 斜带的核 团、 丘脑前 内侧和外侧、 菱形和 连结核、 内侧 前脑 束区 域、 下 丘脑室旁核、 背侧和 正中脊、 蓝斑 的传 入纤 维; 同 时还接受从顶叶、 额叶
14、、 颞 叶和对侧扣带 回等皮质传入的纤维。猴前扣带回接受丘脑 的传入纤维 主要来自中线和髓板内核, 比丘脑前核群 传入纤维多; 相反后部扣带回皮质主要接受丘脑前核群和来自额叶、顶叶、 颞叶延伸的皮质区纤维。扣带回发出纤维投射到海 马结构、 AMG、 NAc、隔核、 尾状核、 壳核、 丘脑前核和部分新皮质区 (象PFC 和顶叶 的联络区 ) ; 同时扣带回还发出纤维到脑干的上丘、 顶盖前区、 PAG、 中脑被盖和蓝斑等。2. 2. 2 扣带回 的功能 背 侧前扣 带回皮 质和外侧 PFC、 顶叶皮层、 纹状体、 运动系统之间有较强的相互作用, 同时受 DA 环路 影响, 起 到一个 以奖赏为基础
15、的决策、 学习、 新奇任务 ( 非自主性的 )的执行功能, 是对认知和运 动控制有关的 脑区 9; 同时#198#Journal of International Neurology and N eurosurgery 2006, 33( 2) 扣带回前部参与许 多复杂的躯体 和内脏运动 功能及疼痛反应, 后部是监控感觉和立体定位及记忆作用 的 组织; 扣 带 回还 参 与 疼痛 和 感 情的 加 工 8。Schwem i er等 10认为大鼠前扣带回皮 质在刺激强化学习和奖赏引导的活动选择上起重要作用。2. 2. 3 扣带回的手术 扣带回作为边缘皮质 DA环路的重要组成部分, 在药物成瘾、
16、疼 痛、 记忆、 情感、 内脏活动、 认知、 运动控 制、 语 言、 动机 等方 面起重要作用。早期应 用扣带回切开 术主要治 疗精神性疾病和顽固性疼痛, 近 三十多年来, 把 扣带回作为药物成瘾立体 定向手术靶点 的研究取得 了很大的成效。 1978 年 Kanaka等应用立体定向前扣带回切开 术 治 疗 药 物 成 瘾 73 例, 取 得 较 好 效 果。2003年 M edvedev等 11报道 了 348 例 病人 采用 双侧扣带回立体 定向 毁损 术治 疗药物 成瘾, 定位 在Brodmann 24区, 先将立体定向器械 ( 如冷凝器 ) 导入靶点后作可逆 冷冻试验 ( - 10e ), 同时监测 病人的神经状态, 如无 神经 障碍 迹象将 温度 降至 -70e 维持 5分钟, 然后复温至零度以上拔出冷冻电极; 手术引起的合并症少, 也没有影响 认知、 记忆、行为、 注意力等功 能, 并 且病 人的 智商 得到改 善;同时他们认为疗效 的生理学机制 是抑制了错 误探索的始
