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1、11儿童肿瘤协作组关于抗血管生成的替代生物标记物的儿童肿瘤协作组关于抗血管生成的替代生物标记物的 I 期试验期试验Surrogate biomarkers of antiangiogenesis in Childrens Oncology Group (COG) phase I trials. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 9502) 背景背景：近期 COG 开展的 4 个 I 期临床试验评估了具有抗血管生成药物(索拉菲尼，苏尼替尼，VEGF Trap，帕唑帕尼)的潜在的血浆和细胞生物标记物的作用。方法方法：每 28 天为一疗程，在治疗前和治疗的第 2
2、8 天（帕唑帕尼为第 15 天）抽取已签署知情同意书的患者的全血或血浆标本。待测的反映抗血管生成药物疗效的生物标记物包括血管内皮生长因子（VEGF） 、可溶性 VEGF 受体 1、可溶性 VEGF 受体 2、内皮糖蛋白、胎盘生长因子（PIGF）和基质细胞源性生长因子 1a（SDF-1a） 。采用酶联聚合反应来定量检测这些生物标记物。循环内皮细胞（CECs）定义为 CD33+、CD45-和 CD133-，循环内皮祖细胞（CEPs）定义为CD33+、CD45-和 CD133+，全血标本中 CECs 和 CEPs 的定量采用四色流式细胞仪检测。7AAD 用来区分可行的凋亡细胞。基线与第 28 天的
3、CECs 和 CEPs 采用细胞绝对数和占总的单核细胞的百分数来评估。结果结果：分析了 65 个配对的血浆生物标记物（索拉菲尼：n=26；苏尼替尼，n=12；VEGF Trap，n=6；帕唑帕尼，n=21） 。只有帕唑帕尼治疗后 VEGF明显升高（P=0.006） 。索拉菲尼（P5cm。对接受放疗的患者的 OS 多因素分析提示预后不良因素有：1.年龄1 岁；2.脑膜侵犯表现；3. 预后不良部位；4. 肿瘤大小5cm。9根据预后因素，病人可划分为不同危险组，10 年 OS 为 49.9% 84.1%。脑膜受累的危险因素中, 只有颅内蔓延与中枢神经系统复发风险增加有关。无放疗的12mCi/kg 的
4、所有病人均应用 PBSCs。结果结果：24 例可评价的患者（中位年龄 6.7 岁；范围 1.9-24.8 岁）接受了 33 个疗程。骨髓抑制和腹泻是最常见的毒副反应。70%的疗程出现腹泻（6 程中为 III 级） 。非剂量限制性毒性（DLTs）在 8 和 12mCi/kg 剂量级可见。在 15mCi/kg 水平，1 例有 III 级DLT。在 18 mCi/kg 水平，1 例有幻觉和低钠血症等 DLT。1 例 ALT 持续升高，方案定义其14为 DLT，但临床上不认为是剂量限制毒性。18 mCi/kg 已被推荐为 RP2D，并应用于另外 6例患者，其中 1 例出现 DLT(ALT 和 AST
5、升高)。7 例接受了 23 疗程，积累剂量为 2436 mCi/kg 而无 DLT。客观反应率为 25%（95%CI:11-46%） ，其中 3 例完全缓解，1 例非常好的部分缓解，2 例部分缓解。接受 18 mCi/kg 治疗的 12 例患者反应率为 25%（2 例完全反应，1 例非常好的部分缓解） 。结论结论：18 mCi/kg 的 MIBG 与长春新碱、伊立替康合用可耐受并有抗瘤活性。计划行进一步研究确定此方案在高危患者中的一线治疗作用。(陈燕 译，孙晓非 校)18神经母细胞瘤患者分层进行神经母细胞瘤患者分层进行 ALK 抑制剂靶向治疗抑制剂靶向治疗Stratification of p
6、atients with neuroblastoma for targeted ALK inhibitor therapy. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 9514)背景背景：ALK 原癌基因突变是遗传性神经母细胞瘤（NB）的主要诱因，可通过体细胞突变获得，可能对部分患者提供治疗靶点。方法方法：我们配对研究 1604 例代表 NB 自然谱的肿瘤DNA 标本作 ALK 基因组情况的全面评估。研究系列有患者完整的临床特征和疗效等资料，并提供足够强度识别每个 NB 危险组的临床相关 ALK 畸变。我们进行了 ALK 激酶结构域的DNA 测序并使用定量 PCR
7、 确定 ALK 拷贝数（CN）情况。对每个发现体细胞突变的肿瘤，随后匹配了生殖系 DNA，以便让我们了解 NB 发生的遗传素因。结果结果：1604 例原发 NB 肿瘤标本中有 126 例（7.9%）发现了突变，分布在各种表型。最常见的突变为 R1275(n=54)，其次为 F1174(n=39)和 F1245(n=15),3 个位置占所有突变的 86%。I1170 和 I1171 出现 2 次，17 个以前未确定的其它突变仅出现 1 次。工作仍在继续，以确定这些突变的功能意义，对配对的生殖系 DNA 进行同样的评估。我们发现高危组比低危组有更多的 ALK 突变（P=0.018），在 MYCN
8、扩增病例中亦如此（P=0.031），具统计学意义。在其它危险度分层因素中未发现显著差异,包括年龄（1 岁，P=0.066）,组织学（P=0.103）和多倍性（0.922）。ALK CN 获得在 197/1345(14.6%)标本中可见，而 24/1345（1.8%）患者出现MYCN 扩增者，两者几乎同时出现。与低危和中危疾病相比，CN 的获得在高危组中更常见（P0.95。t2 时，HL 评为严重级别的患者，按 Brock 标准为 30%，按Chang 标准为 59%，按 CTCv3 标准为 71%。助听器患者中，评为严重级别的患者按 Brock 标准为 49%，按 Chang 91%标准为，按
9、 CTCv3 标准为 100%HL。严重 HL 的危险因素包括卡铂作用和需住院的感染；各标准识别严重 HL 时显著不一致（P14 天的血小板减少症)。在剂量 0 级IMC-A12(6mg/kg);temsirolimus(10mg/m2 )，6 例患者中 2 例发生了剂量限制性黏膜炎。因而两种药物的剂量都下调，在剂量-1 级IMC-A12(4mg/kg)和 temsirolimus(8mg/m2)，3 例患者中没有 1 例发生DLT。中间剂量级IMC-A12 (6 mg/kg) 和 temsirolimus (8 mg/m2)正在进行评估。结论：结论：在 II 期试验中，推荐儿童 IMC-A1
10、2 和 temsirolimus 联合应用的剂量要远低于单药剂量。PK 和 PD 数据正在进行分析。(陈燕 译，孙晓非 校)25. 索拉非尼和贝伐单抗治疗复发、转移肝母细胞瘤索拉非尼和贝伐单抗治疗复发、转移肝母细胞瘤Sorafenib (Soraf) and bevacizumab (Beva) for recurrent metastatic hepatoblastoma (HB).J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 9575)背景背景：对标准化疗无效的肝母细胞瘤，其他有效药物很少。索拉非尼对晚期肝癌显示出一定效果。但在肝母细胞瘤中的应用未见报道。贝伐单抗
11、（联合其他药物）已用于治疗多种转移性癌症。我们报道索拉非尼联合贝伐单抗治疗 1 例经标准化疗无效的复发转移性肝母细胞瘤。方法方法：1 例肝母细胞瘤患儿，男性，2 岁，左侧腹部出现包块，AFP 达 33,608 ng/ml。行左侧肝脏切除术，切除巨大胚胎性肝母细胞瘤。后行顺铂+5Fu+VCR 辅助化疗。术后 AFP 逐渐下降，最低值 76 ng/ml，但在第 3 疗程化疗期间开始上升。肺部 CT 显示多发双肺结节，经活检明确为肝母细胞瘤转移。随后 9 个月，用了以下化疗方案：1.VCR+伊立替康 2.阿霉素+异环磷酰胺；3. 卡铂+VP16；4. 顺铂和阿霉素强烈治疗(2 种不同用法)；5. 顺
12、铂+非常大剂量对已酰氨基酚，以 N-乙酰半胱氨酸解救；6. 8 周的厄诺替尼+贝伐单抗，AFP 水平持续上升，定期复查 CT 显示，除了第 4 疗程短期 SD 外，疗效 PD。基于索拉非尼对肝癌的有效性，肝母细胞瘤更像过渡性肝癌，开始索拉非尼(200 mg/m2，PO，q12h)联合贝伐单抗(15mg/kg，每两周 1 次) 化疗，每 4 周 1 疗程。按照要求，获得父母知情同意。结果结果：第 1程的索拉非尼和贝伐单抗化疗后，肺部 CT 显示所有转移灶均缩小。AFP 经 12 周化疗缓慢从峰值 396,000 ng/ml 下降至 66,800 ng/ml。患者有短暂的 3 度皮疹，但耐受性很好
13、，无高血压和蛋白尿的发生。结论结论：索拉非尼联合贝伐单抗对此例难治性肝母细胞瘤显示出疗效。这种联合化疗还需多中心临床试验加以验证。(朱佳 译，孙晓非 校)26传统心血管疾病危险因素（传统心血管疾病危险因素（CVRFs）对）对20儿童癌症生存者成年后远期心血管后果的影响：儿童癌症生存者研究报告儿童癌症生存者成年后远期心血管后果的影响：儿童癌症生存者研究报告Impact of traditional cardiovascular disease risk factors on long-term cardiovascular outcome in adult survivors of childh
14、ood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 9507)背景：背景：儿童癌症的生存者有较高的迟发性治疗相关心脏毒性的风险。传统的心血管疾病危险因素(CVRFs)对此风险的影响未知。方法方法：分析 19701986 年诊断的 14358 例大于 5 岁儿童癌症生存者（末次随访时的中位年龄是 31.9 岁，范围 5.958.9 岁）。收集肥胖的发生率（BIM30）、需要药物治疗的 CVRFs（糖尿病、高血压、血脂异常）和心脏后果（冠状动脉疾病、充血
15、性心力衰竭、瓣膜异常、中风和心律失常）的基线水平及后续随访问卷，与对照组（n=4023）进行比较。评估 CVRFs 与心脏后果的相关性以及 CVRFs 对未来心脏事件的预测能力。结果结果：生存者与对照组比较：糖尿病（3.7%和 2.5%, OR=1.7, 95% CI 1.4-2.1），高血压（15.1%和 9.7%, OR= 2.1, 95% CI 1.9-2.4）和血脂异常（8.2% 和 5.7%, OR= 1.9, 95% CI 1.7-2.3）发生率较高，而肥胖率（24.3% 和 25.4%, OR= 1.0, 95% CI 0.9-1.1）不高；CVRFs 聚集的发生率高（4 种 C
16、VRFs 中出现任何 3 种的发生率分别是 2.5% 和 1.9%, OR= 1.7, 95% CI 1.3-2.2）。45 岁时冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、中风和心律失常的累积发生率（CI）分别是 4.2%、6.7%、 6.2%、2.5% 和 11.7%。45 岁时心脏相关死亡的 CI 是 1.6% (95% CI 1.2-1.9；标准化死亡率为 4.4, 95% CI 3.6-5.3)。生存者的 CVRF 聚集时会增加接受蒽环类药物治疗(250mg/m2)患者充血性心力衰竭的发生风险 (RR= 4.2, 95% CI 2.6-6.7)和接受胸部定向放射治疗患者的冠状动脉疾病(RR= 4.6, 95% CI 3.0-7.0)发生的风险。出现高血压(RR=2.2, 95% CI 1.6-3.1)和肥胖(RR=1.3, 95% CI 1.1-1.6)提示未来会出现心脏事件。结论结论：接受过有心脏毒性的治疗的儿童癌症生存者成年后，传统的心血管疾病危险因素的存在增加心血管疾病不良后果的风险。(王娟 译，孙晓非 校)27接受大剂量蒽环类药物的儿
