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1、原料药GMP(2010),主要内容,2,2018/3/17,起始物料/基本化合物,API与药物制剂,2018/3/17,3,API,API,药物制剂,原材料不同、加工工艺及生产设备不同,化学或生物学反应起始物料多为商业来源往往伴随中间体结构的改变杂质控制,多为物理加工或处理原材料质量控制微生物/均一度,原料药GMP控制范围,2018/3/17,4,GMP的管理要求增加,原料药GMP控制范围,2018/3/17,5,起始物料构成原料药的显著片段有确定的化学结构和特征有可控的质量标准,起始物料决策树,原料药生产控制要求总体趋势,2018/3/17,6,风险可能性,主要内容,7,2018/3/17,
2、新版GMP,药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2010年3月1日起施行,2018/3/17,8,颁布,推进计划,自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的要求在2013年12月31日前现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应达到新版药品GMP要求在2015年12月31日前其他类别药品的生产均应达到新版药品GMP要求,基本框架,2018/3/17,9,章节比较,2018/3/17,10,GMP、指南、Q7A,2018/3/17,11,修订要点与参照体系,修订要点强化软件全方位管理强化无菌药品硬件管理
3、融入风险管理思想参照体系欧盟GMPWHO GMPICH Q7a,2018/3/17,12,核心：安全、有效、质量注册的工艺注册的标准及检验方法注册的原辅料及来源GMP检查是注册与上市后药品质量安全的承上启下关键环节,主要章节,2018/3/17,13,质量 系统,GMP六大系统,2018/3/17,14,设施、设备,物料,包装与标签,生产,实验室控制,厂房、设施、设备,第四章 厂房与设施；第五章 设备包括为保证药品生产所需的物理环境和资源所需的措施及活动生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的建筑设备的设计和安装、维护和维修、清洁及状态标示、仪器仪表的校准制药用水、空气净化系统（HVAC)IQ,O
4、Q,PQ建立常规的维护、维修、校验以及这些活动的维护性文件,2018/3/17,15,厂房与设施,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁操作和维护生产、生活、质量控制、辅助区合理的布局（预防污染）足够的空间，保证设备和工序的有序布置（预防混淆和污染）人流物流合理（预防污染）进入人员受控（生产、仓储、质控）空气净化，不洁净区压差不低于10帕，非无菌原料药精制操作D级产品有热源或细菌内毒素等检验项目的，相应的微生物污染控制措施产尘、暴露等特殊情况：负压、单独区域单独空调及其他措施青霉素等类似产品独立厂房设施,2018/3/17,16,厂房应具有的
5、条件生产区,合适的温湿度（基于工艺、设备，兼顾人员）充足的照明（基于健康与安全）合适的风处理系统（新风、回风、直排、过滤）满足工艺需求的供水系统、排水系统（防倒灌）防虫鼠措施安全、废弃物处置措施产品预定标准及用途：原料药有微生物、内毒素控制要求，防止污染的措施无脱落、无死角、可全面清洁减少在内部的维修,2018/3/17,17,厂房应具有的条件仓储区,足够的空间，有序存放不同状态：待验、合格、不合格、退货/召回不同物料：原料、辅料、试剂、包材、中间品、成品考虑物料存放的温湿度及光照要求高活性、毒性、产品、印刷包材安全存放（受控）取样区，空气洁净等级与生产要求一致接收、发运保护；接收前必要的清洁
6、措施,2018/3/17,18,厂房应具有的条件质量控制区,通常与生产区分开不同功能如生物检定、微生物与其他实验区分开样品处置、留样、稳定性考察仪器的特殊要求：静电、振动、潮湿实验动物房国家规定,2018/3/17,19,厂房应具有的条件辅助区,休息室与其他区域分开盥洗室、更衣室、足够的洗手设施维修间远离生产区,2018/3/17,20,清洁卫生考虑,减少污染的产生避免污染的积聚已污染的及时有效清除书面的清洁规程虫鼠防治适于清洁操作,2018/3/17,21,持续受控,厂房、设施、固定管道等建造/改造的竣工图，变更记录建造中考虑防止泄露、破损、变形定期维护,2018/3/17,22,设备-1,
7、设备的设计、选型、安装应符合预定的用途，便于清洁/消毒/灭菌与物料接触表面应不具备活性、吸附性或释放物质；光洁、平整设备运行材料不应接触正在处理的物料（润滑油、冷却加温物质）过滤器不应释放纤维到产品中清洁/消毒及维护，防止污染及故障书面的程序（操作、维护、清洗/消毒等SOP)预定的时限（清洗、效期、预维修）相应的操作记录关键设备/检验仪器应有日志,2018/3/17,23,设备-2,关键仪器、衡器、仪表、及自动化，机械，电子和其他类型设备执行功能必须定期依据书面规程校准检查和核对记录保存并可追溯设备必须经过定期确认/验证，发生改变应重新确认保存设备从采购的相关记录，保持受控状态数据定期备份，保
8、证完整性,2018/3/17,24,设备-3,原料药密闭设备、管道可以安装在室外敞口设备或打开操作时，避免污染措施（被污染/污染环境）专用设备连续生产同一阶段产品，可间隔清洁（基于污染积聚可能性）多用/共用设备，应评估共用合理性，更换时彻底清洁并验证根据残留物确定清洁程序、清洁剂、可接残留限度,2018/3/17,25,制药用水,饮用水：GB，最低标准，根据用途选用纯化水、注射用水：中国药典标准，微生物警戒线、纠偏限输送管道、储罐材质耐腐蚀、无毒储罐安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器制备、储存分配系统防止微生物滋生（流速、坡度、无死角、盲管、低位排空、抛光度、阀门） 注射用水70以上保温循环定期清
9、洗与消毒定期检测制药用水，相应记录非无菌原料药精制的工艺用水应至少符合纯化水标准,2018/3/17,26,物料与产品,符合相应的质量标准建立书面的规程接收待验取样贮存发放发运,2018/3/17,27,接收,接收决定订单批准的供应商供方报告标签与外观检查指定编号/流水号待验状态及隔离（直至批准放行）建立库卡，登记信息（包括建议的复验期）,2018/3/17,28,取样,按批次合适并清洁的器具检验量+留样量（必要时）取样件数（规定）取样前清洁分点取样（通常样品不应混合，以供鉴别）样品标签,2018/3/17,29,检验,内控标准（基于物料预定用途及供应商历史报告可靠性）至少包括一项特定的鉴别试
10、验首次采购的最初3批物料全检，定期评估供应商报告的可靠性综合评价，受权人员放行复验超期存放不良条件（空气、高温、高湿、光照）,2018/3/17,30,发放/发运,先进先出信息登记在库温湿度定期监控记录不易精确分批的大宗物料合格放行后混合合适措施避免错放、共用槽车等的可能风险（合同、协议、标示）特殊运输要求的，运输条件应确认,2018/3/17,31,生产管理,生产保证生产执行文件记录不合格中间品或原料药的处理,2018/3/17,32,生产保证,制定并审核相关文件，保证生产有序进行产品工艺规程、生产操作规程、与生产相关的SOP确定关键工艺步骤、工艺参数、中间控制对关键设备及洁净区的验证保证厂
11、房、设施、设备良好的运行状态保证生产区的卫生要求人员上岗前培训和继续培训进入生产区人员的控制,2018/3/17,33,生产操作,按批准的规程（MFSOPBPR)组织生产、制定产品中控要求工艺参数、操作时限的控制、关键称量及操作应复核明确批次划分与有效期确定混合物料平衡检查防止污染与交叉污染人流物流、状态标示、清场清洁定期检查防止污染与交叉污染的措施并评估其适应性和有效性偏差报告与调查,2018/3/17,34,文件记录,生产记录真实、及时、完整审核批生产记录，并递交质量部门其他相关记录审核与归档执行生产操作相关验证，填写验证报告制定产品、中间品、物料的贮存要求,2018/3/17,35,不合
12、格中间品或原料药的处理,返工重复既定生产工艺中的步骤重新加工采用非既定工艺中的步骤可以进行同步验证建立规程杂质分布比较；稳定性考察物料和溶剂回收产品/中间品：批准的规程，符合预定的标准，完整可追溯的记录溶剂：记录、符合预定用途的质量标准、相关杂质检测,2018/3/17,36,质量体系,确保内部质量管理程序及标准整体符合GMP要求，包括但不限于质量管理部门的职责文件管理确认与验证（方案、报告）质量控制与质量保证变更控制、偏差、CAPA物料、产品批放行年度回顾供应商审计持续稳定性考察自检委托生产/检验,2018/3/17,37,组织机构与人员,独立的质量管理机构质量保证、质量控制书面的规程及职责
13、，确保质量管理部门参与所有与质量相关的活动，执行批准或拒绝的相关职能关键人员企业负责人质量管理负责人：生产管理负责人质量受权人,2018/3/17,38,企业是药品生产第一责任人,组织机构与人员,足够的、有资质的人员经验教育培训培训法规特定操作SOP工作相关的SOP（卫生 、安全等等）技能及知识更新,2018/3/17,39,GMP三大要素中，人是主导因素,文件管理,文件分类,2018/3/17,40,文件管理,明确文件生命周期的管理，文件的生命周期包括文件的起草修订，文件的审核，文件的批准文件的培训，生效，发放文件的使用文件的失效文件的存档文件的定期回顾生产、检验记录尽可能自动打印,2018
14、/3/17,41,受控,记录存档周期,确认与验证、稳定性考察等的记录与报告应长期保存其他记录至少保存至药品有效期后一年Q7A有更严格的标准,2018/3/17,42,确认与验证,厂房、设施、设备、检验仪器生产工艺、操作规程（如清洁规程）、分析方法方案、报告及其批准验证状态的维持,2018/3/17,43,SIA评估,验证文件,2018/3/17,44,验证类型,2018/3/17,45,验证管理模型,2018/3/17,46,新设备,再确认,现有设备,URS,S, Specific 明确性，每个需求应该具有具体的标准M, Measurable 衡量性，每个需求都能够进行测试或确认来证实该设备是
15、否满足用户需求A, Achievable 可实现性，每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。R, Relevant 实际性，每个需求的测试结果可以重复测得T, Time-based 时限性，完成目标时间可实现,2018/3/17,47,DQ,审核或检查设计图纸、说明书等设计文件评估是否满足URS、预想的功能、法规等的要求形成方案、记录、图纸批准，并归档适于新设施复杂的系统新工艺设备/设施改造,2018/3/17,48,IQ,包括（但不一定局限于）两个部分到货验收：依据URS、采购合同、设计图纸等文件，对设备、配件、软件功能等进行检查、认可和接收，验收不仅包括硬件的表观检查（材质、校验报告、型
16、号数据、完整性等）、必要的测试等，也要包括对供应商所提供的文件（图纸、校验报告、合格证书、材质报告、说明书等）等软件的检查，所有检查和认可均应形成记录安装效果检查：依据安装图纸、URS、预想的要求、施工规范等，对安装的效果进行检查认可，如：安装位置、方向、牢固程度等。所有检查和认可均应形成记录,2018/3/17,49,PQ,单体或整体的测试或检查，通常通过模拟物料试车来完成表观运行状态检查：空载条件下，电机、仪器通电后启动并运转基于工艺设备的理解的检查：操作时系统的功能、调试设备的机械操作范围，测试所有系统的传感器、开关、控制装置、以及逻辑电路和安全监控操作限度上下限的条件是否满足：有时包括“最差情况”的条件。如反应釜的搅拌死体积是否符合预先设定的数值、温度计监测的死体积是否符合预先设定的数值、自动控制系统是否按设置的条件执行等核实所有移动装置拥有正确的功能与操作范围、核实所有开关、按纽、与控制装置功能正确、核实设备的标准操作程序已经具备、系统/设备的操作模式描述、所有事故诊断与互锁的描述、输入/输出部分应该要分别测试等,
