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1、第一章药品研究开发概述药品研究开发概述将新药初次用于人体以研究新药的性质，称之为I 期临床试验。II期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症铮患者的治疗作用和安全性，了解患病人群的药代动力学情况。III期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段. III期临床试验的目标是:增加患者接触实验药物机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价实验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。上市后的研究在国际上多数国家称为“IV期临床试验“。13页第二章临床试验的目的和意义临床试验的目的
2、和意义药物的临床试验是指任何在人体进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。临床试验的目的：评价新药潜在的临床应用价值安全性、有效性、受益风险比) ;确定新药的最佳使用方法（适应症、剂量、给药途径、剂型和配方、个体使用差异、禁忌症、其他影响因素、耐药性、抗药性）。临床试验在新药研究开发和药品上市中的意义主要包括三方面：为新药审评和注册提供法规要求的申报资料（国外：人体药代动力学和生物利用度试验资料、临床药理学研究、拟订适应症的对照或非对照临床试验、有关该药受益和风险的分析总结、临
3、床试验的统计学评价）（国内：国内外相关的临床试验资料综述、临床试验计划及研究方案、临床研究者手册、知情同意书样稿、伦理委员会批准件、临床试验报告）; 为企业制定新药及市场开发决策提供依据; 为医生和病人正确使用新药提供依据；药物经济学评价。第三章：临床试验应遵循的基本原则第三章：临床试验应遵循的基本原则药物临床试验必须遵循三项基本原则: 伦理道德原则（纽伦堡法典、赫尔辛基宣言、贝尔蒙报告及涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则）；科学性原则（一方面是指任何临床试验均应具有明确的试验目的， 而且要基于人类已经取得的科学知识和方法以及临床前研究及前期临床研究取得的各项信息或成果，采用先进和可靠的
4、研究手段和标准， 周密地准备、设计和计划，规范地实施，准确可靠地记录，科学地评价，恰如其分地报告；另一方面是指临床研究应当遵守生物统计学的4 项基本原则，即对照、随机、盲法、可重复;GCP 与现行法律法规。药物临床试验质量管理规范是国家药品监督管理部门对临床试验所作的标准化、规范化管理的规定。是有关临床试验的设计、组织、进行、监查、稽查、记录、分析和报告的标准。我国与药品临床试验有关的法规主要包括: (2007);(药物临床试验机构资格认定管理办法试行) (2004);药品注册现场核查管理规定) (2008);(药品不良反应报告和监测管理办法“ ) (200乡) ;其他有关的规定和技术指导原则
5、等。在我国，在开始临床试验之前必须得到国家食品药品监督管理局的批准。申请企业要报送下列资料: 新药临床研究申请表;药品的综述性资料:药学资料;药理毒理资料; 供临床医生参阅的研究者手册;临床研究计划和试验方案。我国要求获得国家食品药品监督管理局书面批准的药物临床试验包括下列方面:为获得新药证书和生产批文而进行的临床研究；为获得进口注册证书而在中国进行的临床研究;国际多中心临床试验等。第四章：第四章：GCPGCP 概述概述GCP是指“药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告“ 。制订GCP 的目的在于保证临床试验过程的规范可靠，
6、结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全“。GCP的宗旨：一保护受试者的安全、健康和权益;二保证临床试验结果的准确性和可靠性。GCP 的基本原则：临床试验的实施应依据赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时应符合药物临床试验质量管理规范及现行管理法规；在试验开始前，应权衡可预见的风险和不便，并比较每名试验受试者的风险和社会预期获得的受益。临床试验只有在预期的受益大于其风险时才能予以启动和继续；受试者的权益、安全和健康应是首要的考虑，并应胜过科学及社会的利益；一种试验药物应有充足的临床及非临床资料来支持提出的临床试验；临床试验应具有良好的科学性，并应在试验方案中明确、详细地描述；临床试验的实施应与已被
7、机构审查委员会或独立伦理委员会给予批准或同意的试验方案相一致；给予受试者医疗保障以及为受试者做出医疗决定是合格的医生或牙医的责任；每位参与实施试验的人员均应在教育、培训和经验方面具有资格来完成其任务；应在每位受试者参加试验前获得其自愿给出的知情同意；全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存；应对可识别受试者的保密性记录进行保护，并遵从现行管理法规中有关隐私权及保密性的规则；试验用药应依据现行的药品生产质量管理规范(GMP) 进行生产、管理和保存；应根据被批准的试验方案使用试验用药；应建立并实施能够确保试验各方面质量的程序系统。GCP的基本内容：对保护受试者的有
8、关规定；对有关各方人员的资格和职责的规定；对临床试验全过程的标准化要求；对试验资料及文件管理的要求；对临床试验的质量保证体系的要求。现阶段主要存在如下问题: 仍有部分研究者及参与临床研究的医护人员对GCP 及有关法规不够熟悉；仍有一些申办者对实施GCP 的重要性缺乏认识；试验方案设计不合理；试验方案未经伦理委员会批准就开始实施；遵守试验方案不够严格；各项SOP 不够完善、缺少可操作性或不能严格遵守；病例报告表设计不合理；出现失访；缺乏质量控制机制；研究记录保留不充分，记录数据不及时归档，保留时间不够长。缺少试验药物的发放、回收和销毁记录；生物统计人员参与不够，使用了不当的数据统计分析方法；未经
9、药品监督管理部门批准就开始临床试验。在现场检查中发现的常见的造假行为有: 假冒受试者签署知情同意书;用其他病人的影像学检查或化验报告代替受试者的报告;病例报告表填写内容与原始资料不一致;随意涂改试验数据，受试者失访后不作为脱落处理，人为补齐数据；对严重不良事件或不良反应隐瞒不报;研究者提前破盲以改善试验结果等。我国GCP 的主要内容：临床试验前的准备与必要条件:受试者的权益保障;试验方案;研究者的职责;申办者的职责;监查员的职责;记录与报告；数据管理与统计分析;试验用药品的管理;质量保证;多中心临床试验。在我国实施GCP 的重要意义：保护受试者的安全与权益；保证临床试验资料和结果的质量；提高新
10、药注册资料的质量；促进新产品打向国际市场；开展国际多中心临床试验；提高我国临床研究和用药水平；使广大临床医生和药师直接而充分地了解新药的有效性、安全性以及正确使用方面的信息，提高临床用药的水平。实施GCP 面临的挑战与对策：相关人员观念需转变；临床试验经费会提高；有关人员的培训需加强；监管机制需创新。第五章：临床试验的实施程序：第五章：临床试验的实施程序： 临床试验的实施程序：临床试验的实施程序：制订研究计划（试验目的（该治疗是否具有治疗意义;与其他药品或安慰剂相比疗效如何；病人最能受益的方式为何;给药的合适方式和剂量为何;该药品的安全性如何，最主要的不良反应为何）、试验项目的科学性和伦理学要
11、求、试验的可行性（所幕的样本量、研究者投入的时间、研究经费）制订试验方案（临床试验方案是描述临床试验的背景、理论基础、试验目的、试验设计、方法学和组织，包括统计学考虑、以及试验的执行和安排的书面文件）设计病例报告表（用来记录向申办者报告每位受试者情况的所有试验资料的书面形式称为病例报告表或病例记录表）获得药自监督管理部门和伦理委员会的批准；准备研究资料和试验用药物；选择研究者（是否具备开展临床试验的专业背景和经验，所在医疗机构和专业科室是否具备承担临床试验的资格；是否熟悉GCP 和有关法规;是否有足够的受试者来源，是否能够保证投入足够的研究时间; 是否能够有效地支配所在医疗机构的资源，是否建立
12、了开展临床试验的各项管理制度和标准操作规程，研究中心的位置是否方便大部分潜在受试者的随访和监查员的访视;是否具有良好的研究信誉记录；现场评估；研究开始前的初访；入选受试者；定期监查；试验结束；数据处理和统计分析；总结报告（临床试验的总结报告或临床试验报告是以试验方案、记录和统计报告为根据的，包括对研究方法和结果的综合性叙述、对研究发现的解释、对所收集数据的完整列表和归纳。）试验结果的发表。第六章临床试验的设计第六章临床试验的设计临床试验设计的“四性“ 原则：即代表性、重复性、随机性、合理性。对照试验的设计：平行分组设计或交叉对照设计剂量-反应关系是指药物剂量或血药浓度和临床反应(包括药效和不良
13、反应间的关系。研究的设计方法有以下几种:平行分组、交叉设计、强制滴定和随意滴定等。受试者的依从性：(1)对受试者恢从性的监测，分直接和间接两种:直接方法：受试者在研究者直接观察下用药;采用生物学标志；药理学和生理效应的直接计数;包装药品的直接计数等。间接方法：定期询问病人的用药情况；计数发给病人的药品消耗量;检查药房的发药量等。提高受试者依从性的方法：向病人耐心、详细地解释清楚有关试验的详细情况；向病人解释用药方法及注意事项；强调坚持用药的重要性; 提高医护质量；预约下次随访时间；提供方便措施）。第七章：临床试验中疗效和安全性的评价第七章：临床试验中疗效和安全性的评价在选择检查项目时应考虑如下
14、几点: 关联性，普遍性，准确性，精确性，灵敏性，依从性。主要结果指标是指那些最重要和主要的、对病人影响最大，病人最关心、最希望避免的临床事件。次要结果指标是指那些较重要，可用来支持主要结果指标的数据。不良事件是指患者或受试者在应用一种药物后发生的任何不良非预期医学事件或体验，不论这些事件或体验与这一治疗是否有因果关系。药品不良反应-当一种不良事件经评价，有理由认为与所研究的药品有关时。肯定、很可能、可能、不太可能、未评价、无法评价。不良事件因果关系的评估：时间关系及是否具有量效关系; 是否属已知的药物反应类型; 停药或减量后不良事件是否缓解或消失; 重复试验时，不良事件是否再次出现;是否可用合
15、并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。严重不良事件是指下列不良事件: 导致死亡;危及生命；需住院治疗或延长住院时间;导致持续的或严重的残疾或功能不全；先天性畸形或出生缺陷。预期不良事件是指在前期的试验中已报告且通常已在研究者手册中描述了的不良事件。非预期不良事件是指没有报告过，或虽已报告过但在后来的研究中发生更频繁或更严重的事件。ICH 要求严重不良事件的报告应包括下列内容: )患者信息；怀疑药物信息（药物名称;批号:在处方或试验方案中的适应症;剂型和规格;每日剂量和给药方案；给药途径；开始用药日期及每日服药时间;停止用药日期和时间或疗程。）其它治疗。怀疑的药拗不且反应详细情况；
16、事件报告人信息；管理和申办者信息。第八章：实验方案和病例报告表病历报告表是按照试验方案的要求设计的书面文件，用于记录和报告每一名受试者在试验过程中的数据。临床试验方案是描述一项临床试验的背景、理论基础、目的、设计、方法和组织，包括统计学考虑、执行和完成条件的文件。临床试验方案：题目和立题理由; 试验目的和目标; 试验的背景；进行试验的场所，申办者的姓名和地址，研究者的姓名、资格和地址; 试验设计；受试者的人选标准、排除标准、选择步骤、分配方法、退出标准; 计算出的所需的病例数; 试验药物和对照品的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定; 临床和实验室检查项目和测定的次数、药代动力学分析等; 试验用药的登记及记录制度; 临床观测、随访步骤和保证受试者依从性的措施; 终止和停止临床试验的标准、结束临床试验的规定; 规定的疗效评定标准；受试者的编码、病例报告表、随机数字表及病例报告表的保存手段; 不良反应的评定记录和报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间;试验密码的建立和保存，发生紧急情况时由何人破育和破盲方法的
