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1、虫草属菌物多糖的生物活性及效应机制【摘要】 21 世纪的生命科学是糖生物学时代。多糖具有低毒性和生物活性多样的特点，并在生命过程中有不可或缺的作用。虫草属菌物是一类具有复杂有效成分和广泛药理作用的天然药物资源，颇受人们的关注。该文基于促进虫草属菌物多糖的开发利用，重点就虫草属菌物多糖的生物活性、效应机制等方面的最新进展进行述评。 【关键词】 虫草 多糖 生物活性 效应机制Bioactivities and its Mechanisms Fungal Polysaccharides from Cordyceps GenusXIAO Jian-hui1 Key Laboratory of Cell
2、 Engineering of Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medicinal College, Zunyi 563003, China;2 State Key Laboratory of Bioreactor Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, ChinaAbstract：Cordyceps species such as Cordyceps sinensis, C. ophioglossoides, C.
3、 sobolifera and C. militaris are well-known traditional Chinese medicinal materia and are used as an alternative medicine remedy to promote health and longevity for people in China and other Asian regions. Polysaccharides are one of major ingredients of Cordyceps fungi, which possess diversified pha
4、rmacological actions including immunomodulatory, hypoglycaemic, hypocholesterolemic, anticancer, anti-inflammatory, antioxidant etc. Therefore, there is an increasing public interest in the Cordyceps polysaccharides that may be regarded as a vital natural source for discovering new drug around the w
5、orld. The present progress focusing on the bioactivities and its mechanisms of Cordyceps-derived polysaccharides in recent years has been reviewed in this paper.Key words：Cordyceps; Polysaccharide; Bioactivity; Acting mechanism虫草属菌物具有丰富而特殊的化学成分和广泛的药理作用，是一类重要的天然药物资源。譬如，冬虫夏草 Cordyceps sinensis (Berk.
6、) Sacc.，蝉花 C. sobolifera ( Hill . ) Berk.，大团囊虫草 C. ophioglossoides ( Ehrenb) Link. 等虫草属菌物是我国的名贵中药，有悠久的药用史1。虫草属菌物是一类特殊的复型虫生菌物，有性阶段在分类学上属于子囊菌门(Ascomycota)，核菌纲(Pyrenomycetes)，肉座菌目（Hypocreales ），麦角菌科(Clavicipitaceae)，虫草属(Cordyceps)。据英国 CABI Bioscience 菌物名称数据库统计(http:/www.speciesfungorum.org)，已登载了五百余种虫草属
7、菌物。由于长期以来传统形态分类技术自身的局限性及人为因素的影响，同物异名（复合种）难免搀杂其中，因此目前普遍认为有三百余种2。虫草属菌物的无性阶段主要归属于半知菌门，涉及到三十多个属。再有虫草属菌物具有多型现象、复无性型现象、假定无性型以及无性阶段易变异等事实3，因此，虫草属菌物的物种资源具有复杂多样的特点。食药用菌物多糖广泛的生物活性，在药物研发方面前景广阔，多糖也成为虫草二次性化学成分开发利用的重点方向。据现有的文献报道来看，虫草属菌物多糖方面的研究主要集中在冬虫夏草、蝉花、大团囊虫草、蛹虫草 C. militaris，高雄山虫草 C. takaomantana，古尼虫草 C. gunni
8、i，棒束孢虫草 Isaria japonica，九州虫草 C. kyushuensis 等二十余种及其它们的无性型或假定无性型。本文重点就近年来虫草菌物多糖活性评价及效应机制的研究动态作一述评。1 虫草属菌物多糖生物活性及效应机制20 世纪 60 年代多糖作为广谱免疫促进剂引起人们极大的兴趣，尤其是香菇多糖抗肿瘤活性的发现，使多糖的生物活性研究受到日益广泛的重视，并取得丰硕的成果。虫草属菌物多糖的研究也取得较大进展。1.1 抗肿瘤虫草属菌物多糖抗肿瘤作用靶点和作用机理具有多靶点，多途径、复杂性等特点。Yamada 等在 20 世纪 80 年代初就报道了大团囊虫草胞外葡聚糖 CO-1 能明显抑制
9、荷瘤小鼠 S180 肿瘤的生长。随后，该研究组 Ohmori 发现另一个胞外半乳氨基聚糖蛋白 CO-N 也有抗肿瘤活性。进一步的研究显示，CO-1 抗肿瘤活性是通过宿主介导起作用，而 CO-N 通过与肿瘤细胞膜结合抑制葡萄糖的跨膜转运，有直接细胞毒作用。冬虫夏草子实体多糖 PSCS 与人外周血单核细胞作用制备的条件培养基能显著抑制人白血病 U937 细胞增殖，并促进其分化为表达非特异性酯酶以及表面抗原 CD11b，CD14 和 CD68 的成熟单核细胞/巨噬细胞。PSCS 抑制 U937 增殖和促进分化主要是由于其诱导外周血单核细胞产生了大量 IFN-、TNF- 细胞因子，IFN-、TNF-
10、协同抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞分化，发挥抗肿瘤效应。近来发现冬虫夏草菌体来源的(1 3)-D-葡聚糖具有显著抗肿瘤活性。以 0.840 mgkg-1d-1 ip 荷 S180 瘤小鼠 10 d，5 周后的的抑瘤率最高达89.8%，剂量越低效果越好，呈剂量依赖关系4。Zhang5研究组发现冬虫夏草胞外多糖 EPSF 能明显增强 B16 荷瘤小鼠脾和胸腺淋巴细胞增殖以及腹腔巨噬细胞的吞噬能力，延长小鼠生存期。进一步研究发现，EPSF 给药组小鼠的肝、肺脏器官组织中的转移灶数量明显少于对照组，且肝、肺脏组织器官中与肿瘤发生发展密切相关的 Bcl-2、c-Myc、c-Fos 等原癌蛋白和 VEGF
11、 血管生成关键因子的表达丰度显著下降 5，6 。因此，EPSF 具有抗侵袭和抗转移作用。Nakamura7研究组观察到冬虫夏草水提物(WECS)对 LLC 和 B16 瘤株均有细胞毒效应，荷瘤小鼠的相对肝重明显增加，有抗转移作用。WECS 还能明显诱导 B16 细胞凋亡，其与氨甲喋呤联合用药，明显延长 B16 荷瘤小鼠生存期。最近，Leung 等8 发现冬虫夏草假定无性型弯颈霉的菌体水提物能抑制 B16 细胞增殖，呈低细胞毒作用（25%抑制率），但能明显抑制 B16 荷瘤小鼠肿瘤生长（50%抑瘤率）。蛹虫草多糖也具有抗肿瘤活性。Yoo 等9发现来源蛹虫草子实体多糖粗提物CME 明显抑制人静脉上
12、皮细胞 HUVEC、HT1080 以及肿瘤细胞 B16-F10 增殖，并使HT1080 细胞中 MMP2 以及 HUVEC 细胞中的 bFGF 等基因的表达丰度下调，且体内外实验均能抑制血管形成。另有报道，蛹虫草水提物 AECM 使 Bcl-2 抗凋亡蛋白下调，激活caspase-3，通过凋亡效应机制抑制 U937 白血病细胞生长，但 AECM 对促凋亡蛋白 Bax和调亡酶 caspase-9 的表达无影响，且也不影响凋亡抑制蛋白 IAPs 家族中 XIAP，cIAP-1和 2 以及死亡受体与配体 Fas/FasL 的表达。不过，它能引起环氧合酶-2（COX-2）和前列腺素 E2 (PGE2)
13、的表达水平下调10。COX-2 是一个花生四烯酸合成炎症介质前列腺素途径的限速酶，并有促进细胞增殖，抑制凋亡作用，是肿瘤发生的关键因子之一。许多肿瘤组织富含（或自身合成）花生四烯酸的代谢产物，AECM 可能通过抑制 COX-2 活性，阻止 PGE2 合成，进而抑制肿瘤发生。最近，Lee 等11报道蛹虫草子实体热水萃取物能明显抑制 HL-60 白血病细胞增殖，并出现典型的凋亡特征。进一步研究发现它能通过激活 caspase-3、PARP 蛋白诱导肿瘤细胞凋亡。1.2 免疫调节 蛹虫草多糖粗提物能促进树突状细胞（DC）成熟，增强抗原提呈能力。能使鼠骨髓髓系 DC 细胞表面分子 CD40，CD54，
14、CD80，CD86 以及主要组织相容性抗原复合体 II (MHC-II)的表达丰度显著提高，并使 DC 产生 IL-12 的水平明显提高。此外，还能显著增强 CTL 的杀伤活性12。Yu 等13发现蛹虫草 CPS-1 多糖对细胞免疫功能如碳粒清除能力以及二硝基氯苯（DNCB）诱导的迟发型超敏反应等均没影响，但能明显降低血清的溶血素水平，抑制体液免疫功能。Madla 等14 发现 C. dipterigena BCC2073 和细脚拟青霉 BCC2656 两菌株的胞外多糖能明显提高人成纤维细胞产生 IL-8 的水平，并有较强抗单纯泡疹病毒 1（herpes simplex virus type
15、1，HSV-1 ）的活性。C. scarabaecola 子实体热水提取物 HW 抗补体活性，半总补体溶血抑制率（ITCH50）是 62%，并能显著增强消化道免疫系统的免疫功能15。Xiao16研究组发现古尼虫草多糖具有免疫抑制功能，其多个不同纯度的多糖组分对小鼠脾淋巴细胞增殖、腹腔巨噬细胞的吞噬功能、CTL细胞的杀伤功能等细胞免疫均呈不同程度的抑制效应，同时能显著降低溶血素水平，抑制体液免疫。近期，Pan 研究组发现冬虫夏草菌体糖蛋白能显著增强刀豆球蛋白 A (concanavalin A, ConA)和卵清蛋白(ovalbumin, OVA)刺激的小鼠脾淋巴细胞增殖，但一个纯多糖组分 PS
16、 对细胞免疫功能的影响不明显。不过在体液免疫功能检测发现，两者均能显著增强小鼠体内血清 OVA 特异性 IgG，IgG1，IgG2b 等免疫球蛋白抗体的水平17 。而另一个研究组的报道表明，冬虫夏草菌体的多个层析多糖组分对细胞免疫有促进作用，能增强单核-巨噬细胞的吞噬能力和提高脾脏指数与胸腺指数18。1.3 降血糖、血脂 一般情况下，多糖可作为 受体激动剂，通过第 2 信使将信息传到线粒体，使糖的氢化利用加速，起到降血糖作用。Ukai 研究组发现冬虫夏草菌体粗多糖 CS-OHEP 以及纯多糖组分 CS-F30，均有降血糖活性。ip 50 mgkg- 1 的 CS-F30 和 CS-OHEP，6 h 后正常鼠和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病鼠的血糖水平分别降低到原来的 47 %和 33.9 %。po CS-F30 50 mgkg- 1，6 h 后正常鼠血糖浓度降到原来的 75.5 % ，但 CS-F30 几乎不影响正常小鼠血浆中胰岛素水平。进一步研究发现
