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1、 121有限公司验证文件文 件 名 称 无菌模拟分装试验验证方案 文 件 编 号起 草 人 起草日期 年 月 日起 草 部 门验证方案会签单会签部门 签 名 日 期质监部 QA 年 月 日质监部 QC 年 月 日生产部 年 月 日物控部 年 月 日设备部 年 月 日生产车间 年 月 日验证领导小组审批审批意见：批准人 ： 年 月 日 审批意见：批准人： 年 月 日 122目 录1.概述2.再验证目的3.再验证项目中各部门及人员责任4.确定可接受标准5.验证内容及记录6.验证结果评价及再验证周期的确定7.附录（试验记录） 1231.概述：培养基模拟无菌分装是在与实际生产相同的工艺条件和操作方法下
2、，模拟分装经灭菌的胰酶酪胨大豆培养基到 2ml 安瓶中，经拉丝、封口后，按规定条件进行培养，以确认无菌分装工艺的可靠性。在此验证之前，空气系统、水处理系统、灭菌系统等验证工作均应结束。2.验证目的：通过培养基模拟无菌药品分装试验证明，在无菌溶液分装过程中所采用的各种方法和规程，可使微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，并提供保证所生产产品的无菌性的可信度达到可接受的合格标准的证据。对整个无菌分装过程进行验证试验，根据验证结果来评估生产线正常运转时对微生物控制的状况，判断生产过程的可靠性，利用培养基模拟分装试验来证明，在正常状态下，生产过程是可靠的，满足当产品污染的概率为小于 0.1%时，
3、无菌可信度为 95%的要求。3.再验证项目中各部门及人员责任3.1 再验证项目小组成员部门 姓 名 部门 姓名生产部 生产部质监部 质监部质监部 质监部设备部 设备部水针车间 水针车间3.2.验证工作中各部门责任质监部：QA：负责验证过程的协调工作；负责掌握验证工作进度；负责验证过程中的质量监控；负责公司有关的验证培训工作；负责验证的归档工作。QC：负责验证过程中取样、检验及验证记录和检验原始记的填写，并出具检测报告。生产部：组织验证全过程的实施，负责验证过程中工艺参数检查。生产车间：负责起草验证方案；负责验证过程中各岗位操作及记录的填写。设备科：负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；负责建
4、立设备档案；负责 124验证前的仪器、仪表的校验工作。3.3 验证依据及相关文件文 件 名 称 存 放 地 点水针车间配制岗位的标准操作规程 质量部水针车间灌封岗位（安瓶）的标准操作规程 质量部真空检漏灭菌工序岗位的标准操作程序 质量部水针车间真空灭菌岗位的标准操作规程 质量部水针车间洗瓶岗位的标准操作规程 质量部检查人：QA 日期： 年 月 日4.确定可接受的合格标准： 警戒限： 可信限为 95%时污染概率大于 0.05%；合格限： 可信限为 95%时污染概率小于 0.1%；分装量与污染控制数关系表模拟分装数量/瓶 污染控制数量/瓶 模拟分装数量/瓶 污染控制数量/瓶30004742 0 4
5、7436294 小于 162957751 小于 2 77529151 小于 35.验证内容及记录：5.1 相关物料的预处理5.1.1 胰酶酪胨大豆培养基（即 TSB/SCDM）：将胰酶酪胨大豆培养基（共 1 瓶）紫外灯照射灭菌。将经灭菌后胰酶酪胨大豆培养基称量 224g,溶于 7000ml 注射用水中，搅匀，经除菌过滤到灌装室。5.1.2 安瓿瓶2ml 安瓶经超声波清洗后，300、大于 8 分钟干热灭菌。灭菌后做无菌检查，应符合规定。5.2 培养基性能测试：5.2.1 微生物生长性能测试：将灭菌后的培养基分装于 40 支的安瓶中，在一半数量的安瓶中接种枯草杆菌，接种量为100CFU；在另外一半
6、安瓶中接种白色念珠菌，接种量100CFU。接种后进 125行拉丝、封口，分别在 3035和 2025培养 7 天，7 天内至少 50%以上接种的安瓶的 TSB/SCDM 培养基中应出现明显的所接种的微生物的生长。5.2.2 培养基无菌性试验：在证明了培养基的无菌性之后进行模拟分装的方法，以排除培养基无菌性对此项验证试验的影响，从而确认模拟分装试验中的污染来源于分装过程。培养基无菌性试验的主要方法是将灭菌后用于模拟分装的培养基分装于 100 支无菌安瓶中，拉丝、封口。其中 50 支安瓶放到 3035下培养 7 天，同时将另外 50 支安瓶放于 2025下培养 7 天。7 天内安瓶 TSB/SCD
7、M 培养基中应无任何微生物生长。5.3 操作过程及无菌环境控制与监控5.3.1 微生物控制与检测5.3.1.1 洁净区人员无菌服表面微生物检查：用无菌取样擦签分别在操作人员的手套、前胸、手臂进行擦拭做微生物检查（每次试验不少于三人次） 。5.3.1.2 无菌区微生物检查：应对无菌区内的墙壁、门、设备及操作者可能接触的各种表面应进行无菌程度检验。用无菌取样签擦拭取样的方法取样，取样面积为 25cm2。5.3.1.3 空气中微生物数量监测：生产前的静态沉降菌测试和生产过程中的动态沉降菌测试，在分装机附近放 2 个平皿连续暴露取样（每一小时放 2 个平皿） ；一个平皿应放置于灌装室环境最差的部位（如
8、回风口）5.3.2 尘埃粒子监测：检测的结果能证明分装生产的关键区域空气质量达到了 100 级洁净区的空气质量标准。5.4 培养基模拟分装试验操作：按每批不少于 3200 支的批量进行模拟无菌分装。分装已除菌过滤的培养基于 2ml安瓿瓶中，装量为 2ml。机器每灌 650 支后，机器打到全不灌运行一小时后，继续进行灌装，在 6 小时内灌完。灌装时，洁净区内 5 人同时进行操作。灌装结束后，进行灭菌检漏，100，30 分钟。 （见附表 1、2、3、4）5.5 取样及判断标准：5.5.1 安瓿瓶无菌检测：评价方法：在灌封时，每灌 650 支取一次样，随机取样，每次取样 10 支。判断标准：应无细菌
9、生长。5.5.2 操作人员无菌性检查： 126评价方法：在灌装前，中，后分别对操作人员进行取样检查。取样时，用已灭菌的棉签擦拭前胸、手臂，手套。判断标准：手套检出菌数5m 粒子数为 0；0.5m 粒子数3500。 （见附表 7）5.5.4 微生物生长性能测试：评价方法：在灭菌后随机抽取培养基 40 支，其中 20 支用于接种枯草杆菌，标记为样1；另外 20 支接种白色念珠菌，标记为样 2。判断标准：培养 7 天后，样 1、样 2 应至少有 50%生长所接种的微生物。 （见附表 8）5.5.5 培养基无菌性试验：评价方法：在灭菌前随机抽取培养基 100 支，做无菌检查。判断标准：培养 7 天后，
10、应无任何微生物生长。(见附表 9)5.5.6 灭菌后培养基无菌检测：评价方法：对灭菌后胰酶酪胨大豆培养基做无菌检测。判断标准：在 2025培养 7 天后，再在 3035培养 7 天，应无菌生长。 （见附表11）5.5.7 棉签取样法擦拭操作： 127棉签擦试方法：试验者手戴灭菌后的橡胶手套，拿着润湿的棉签平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程覆盖整个表面。然后翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，每个棉签擦拭面积不超过 25cm2见图：5.6 试验结果计算微生物污染率（%）可用下列公式计算：污染数污染率%= 100%总分装数量破损瓶数试
11、验结果汇总：时间 总分装数 破损数 培养数 污染数 污染率 结论（见附表 10）6 验证结果评价及再验证周期的确定评价无菌模拟分装试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度， （参照 4） ，则应立即停止生产，调查并记录污染产生的原因。在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟分装试验。如果试验结果证明污染在规定的合格限度内，证明按照操作方法及规程可以保证产品合格。 1287 附录表 1品名 规格 批号 批量工序名称 洗瓶工序 室内温度： 相对湿度： % 压差： Pa安瓶规格 生 产 日 期 年 月 日1.设备、公用系统确认设备完好完善状态完
12、好 不完好完善 不完善领瓶数量 理瓶数量 洗瓶数量 废瓶数量 出瓶数量注射用水压力 压缩空气压力 洗瓶开机时间 洗瓶关机时间 网带速度MPa MPa灭菌段设定温度 瓶灭菌的时间备注：操作者： 复核者： QA 检查员：附表 2品名 规格 批号 批量工序名称 配制工序 室内温度： 相对湿度： % 压差： Pa配制总体积 生 产 日 期 年 月 日1.设备、公用系统确认设备完好完善状态完好 不完好完善 不完善胰酶酪胨大豆培养基(g) 注射用水（ml）原辅料称量操作者： 复核者： QA 检查员： 129除菌前起跑点压力为： 0.45m 滤芯 Mpa 0.22m 滤芯 MPa配制时间： 过滤时间：过滤后的体积 除菌后气泡点压力分别为 Mpa; Mpa备注：操作者： 复核者： QA 检查员：附表 3品名 规格 批号 批量工序名称 灌封工序 室内温度： 相对湿度： % 压差： Pa灌封装量 生 产 日 期 年 月 日1.设备、公用系统确认设备完好完善状态完好 不完好完善 不完善分装开始时间： 分装结束时间：接收药液： 接收安瓶： 装量：装量 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101234567调试支数：分装合格数 分装破损数 剩余药液 破瓶数 返瓶数操作者： 复核者：
