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1、1儿童哮喘的遗传学研究进展 支气管哮喘是儿童常见的呼吸系统变态反应性疾病，是由免疫、遗传、环境以及其他因素共同作用而引起的多基因遗传病，遗传度为 7080，哮喘发病呈现多因性和异质性，并由不同的遗传机制控制。迄今为止，儿童哮喘的临床预后仍然是不尽人意，因此，探讨哮喘的发病机制是防治哮喘的根本途径。在此，仅对有关哮喘的遗传学研究进展作一简要介绍，以加深儿科工作者对其进一步的了解。 （一）哮喘发病机理概述：支气管哮喘是由免疫、遗传和环境等因素共同作用所引起的呼吸道急、慢性炎症，多为过敏性炎症。呼吸道的急性炎症使气道管壁的血管通透性增加、粘液分泌增多及平滑肌痉挛；慢性炎症进一步使气道结构和功能改变，
2、导致气道高反应性，从而引起喘息、咳嗽和呼吸困难等哮喘症状。IgE 介导的气道过敏性炎症反应是哮喘最常见的发病机制；其次，研究表明遗传因素在哮喘发病中起着重要的作用；同时环境因素在哮喘发病中也具有不可忽视的作用，环境因素中最重要的是过敏原的密度、患儿在过敏原中暴露的时间和方式，其他的环境因素包括吸烟、大气污染以及呼吸道感染，尤其是病毒感染。当具有遗传易感性的个体暴露在一定的环境中，气道的过敏性炎症就发生了。可见，免疫、2遗传和环境在哮喘发病中的作用是相互影响的。 （二）哮喘表型及其遗传分析：研究遗传性疾病首先必须确定疾病的表型，这一点在哮喘的遗传研究中显得尤其困难。在流行病学调查研究中，一般基于
3、既往的喘息并结合特应性表现和气道高反应性诊断哮喘。特应性表现包括血清总 IgE 升高和变应原皮试阳性两个方面。研究表明，特应性与非特异性的支气管高反应性之间存在明显的相关性1 ，但同样存在以下客观事实：具有特应性的个体可以没有气道高反应性；具有气道高反应性的研究对象可以不具有特应性或者不患哮喘。气道高反应性与哮喘性状的不一致性使人们猜想：气道高反应性可能是一种独立的遗传表型性状。有人在患有特应性哮喘儿童的一级亲属中测定了支气管易变性的患病率，结果表明，具有特应性表型的亲属的气道高反应性患病率为 39%，而健康亲属患病率为 32%。同时发现群体中过敏原皮肤试验阳性与气道高反应性之间没有直接的联系
4、，提示这些现象为分离性状。也有研究提示，哮喘儿童呈现明显的气道高反应性，其父母的气道高反应性支持是单基因突变引起，且二者还有不同比例的不典型气道高反应性。此研究还表明气道高反应与变应原皮试阳性或血清总IgE 高低无明显联系。比较患症状性哮喘与非症状性哮喘的儿童，前者父母的气道高反应性更明显，这一点支持支气管反应性可能以不完全外显的常染色体显性遗传方式遗传下来的观点，所以可能有3两种因素引起气道的高反应性：（1）先天性决定的常染色体位点引起温和性的气道高反应性；（2）继发于气道过敏性炎症的获得性因素进一步增加气道的高反应性。 （三）哮喘基因研究：1.染色体 11q13 与高亲和性的 IgE 受体
5、（FcRI）：有人把哮喘基因定位于染色体 11q12，13 ，并提出特应性传递主要是通过母系遗传。在基因组随机研究中发现，11q13 与特应性有关,在英国和日本群体研究中确立了此种连锁关系。以后用 11q13 区域图谱证实了此候选基因的存在。 IgE 受体有一种变异体（亮氨酸 181） ，这种变异体可能增加受体的信号传递能力，增加肥大细胞释放白细胞介素（IL）-4，并刺激高水平的 IgE 合成。新近的研究发现染色体 11q13 上的 FcRI 基因可以作为特应性哮喘的候选基因2 。IgE 特异性受体也可以使哮喘易感者产生气道高反应性而不是特应性3 。 2.染色体 5q 与细胞因子基因族：染色体
6、 5q31 上的细胞因子基因族使得基因组的这个区域成为包含特应性基因的候选区域。在11 个 Amish 大家系中的研究发现，血清总 IgE 水平与此区域相关联，即 IL-4 基因两个等位基因相同的同胞，其总血清 IgE 水平较一致，而等位基因不同的同胞，其 IgE 水平有较大的差异4 。经采4用同胞配对和 Lod 评分法对荷兰人群进行分析，发现染色体 5q 上有许多候选基因影响血清 IgE 的水平，其候选基因可能位于D5S436 至 D5S658 附近，该区域跨过几百万个碱基对的范围，有许多候选基因，包括 IL-4、IL-3 、IL-5、干扰素、调节因子-1、单核-巨噬细胞克隆刺激因子的基因5
7、 。也可能是多种因素参与了特应质的发病机理。另有学者提出，IL-4 基因调节区的多态性可能与特应性有关系6 。应用连锁分析及同胞配对方法对日本 68 个家系的 306 位成员进行研究，结果表明，哮喘基因在染色体5q3133 上与遗传标记 IL-4 基因、IL-9 基因及 D5S393 存在连锁（P=0.0 03，P=0.018，P=0.0077） ，且这些特异性位点与儿童哮喘的发病相关联7 。 3.14q 连锁与 T 细胞抗原受体（TCR）：研究显示 14q 上存在 TCR 位点与特异性 IgE 反应的连锁区域，这种连锁是在两个独立人群中发现的，并符合常染色体隐性遗传。这个区域也包括 TCR链
8、基因，位于 位点内，因此 链基因可能是连锁的候选基因。虽然这种结果没有独立重复出来，但它提示 TCR 基因的多态性限制了机体对特异性抗原的反应能力8 。临床研究表明，染色体 14q32上的免疫球蛋白重链基因与特应性及非特应性儿童哮喘存在一定的联系9 。 54.哮喘与人类白细胞抗原（HLA ）：长期以来学者们认为，HLA类抗原（包括 DP、DQ 和 DR）在抗原呈递过程中起关键作用，影响免疫反应的特异性，因此人们对 HLA类抗原等位基因与某些特殊抗原的 IgE 高反应性之间的关系尤其关注，目前仅发现HLA 与高纯度吸入的变应原有关，而与复杂的常见变应原无关。室尘螨 Der P 的特异性抗原呈递需
9、要特异性 HLA-DR 和 DQ 基因产物10 ，Amb aV 抗原呈递需要 HLA-DRB1 等位基因中 DRB1/2.2和 DRB1/2.12 参与 11 。HLADQw 抗原参与了屋尘螨所致的中国儿童哮喘的发病12 ，Mullarkey 等13研究显示，DQW2 表型是阿司匹林过敏性哮喘的标记物，但 Perichon 等14研究发现阿司匹林哮喘与 DQ 抗原无关，而与 DQB1*0101等位基因相关，进一步研究发现 DQB1 抗原上的一个氨基酸序列的改变可直接导致哮喘发生。现在利用可靠的过敏模型进一步研究人类免疫反应的分子基础，HLA 位点已经确定为特应性和哮喘发病机理的候选基因，主要是
10、由于 HLA 类抗原在抗原表达和 T 细胞抑制中的作用。 5哮喘的严重性与 2-肾上腺素能受体（2-AR）基因：2-肾上腺素能受体参与了支气管哮喘的发病。2-肾上腺素能受体基因存在 9 个不同的点突变，但只有 4 个引起氨基酸序列的改变；6需持续口服激素才能控制症状的哮喘患者 75%是第 16 位氨基酸（核苷酸 46）为甘氨酸而非精氨酸的纯合子个体。此种突变体与哮喘的严重性可能存在一定的联系，尤其与夜间哮喘联系更紧密15 。另一个突变体是 27 位的谷酰胺被谷氨酸代替，它与哮喘群体的气道不显著性高反应性相关，可使 2-受体对其激动剂诱导的下调有抵抗力16 。Ohe 等17用 BamI 内切酶对
11、 4 个日本家系 58 个成员 2-肾上腺素能受体基因的限制性片段长度多态性（RFLP）分析发现，在该人群中，存在两个等位基因多态性（2.3 kb 和 2.1 kb） ，无等位基因 2.3 kb（即为 2.1 kb 的纯合子）的成员表现为对吸入沙丁胺醇的反应性不佳，在哮喘病例中无 2.3 kb 等位基因的比例高。这些研究似乎表明，2 肾上腺素能受体基因的多态性在哮喘的发病中并不起主要作用，但它可能与患病个体病情的严重性有一定关系。 6.哮喘与 1-抗胰蛋白酶突变体（ 1-AT） ：1-AT 遗传缺陷在慢性阻塞性肺疾患中起着重要的作用。它也参与支气管哮喘中蛋白水解酶抑制剂的平衡与抗平衡过程。两个
12、主要的等位基因（Z和 S）与 1-AT 缺失有关。研究表明，Z 等位基因杂合缺失与类固醇依赖性哮喘紧密相关18 ，S 等位基因杂合缺失与哮喘的气道高反应性存在联系19 。 77.哮喘与 1-抗糜蛋白酶 (1-ACT)遗传缺陷：Lindmark 等20采用病例对照研究，在瑞典人群中对 172 例哮喘儿童和 193例儿童进行了 1-ACT 遗传缺失筛查，并比较一些临床资料。结果表明，哮喘组 1-ACT 杂合缺失频率为 2.9%，明显高于对照组；且 1-ACT 杂合缺失与非缺失患者相比，前者哮喘初发年龄早，住院次数多，放射性过敏原吸附试验阳性率高，此结论支持 1-ACT杂合缺失增加了患儿童哮喘的危险
13、性，并在一定程度上影响儿童哮喘的严重性。我们应用同样方法在重庆市 90 例哮喘儿童和 180 例健康儿童中初步筛查 1-ACT 杂合缺失，发现哮喘组 1-ACT 杂合缺失频率为 4.4%，明显高于对照组；与儿童哮喘发病及某些临床指标相关联，与 Lindmark 研究结果相一致，但引起 1-ACT 杂合缺失的基因结构如何目前仍未定论。 8.其他位点及哮喘相关基因：国外学者利用常染色体上 253个微卫星标记物及 X 染色体上的 16 个微卫星标记物， 对澳大利亚西部 80 个哮喘家系进行了全基因组扫描，结果提示第4、7 、13 、16 号染色体上也有可能存在哮喘易感基因21 。 （四）哮喘基因研究
14、的意义：在此，我们阐述了遗传因素在8哮喘发病中的作用，基因组研究将继续检测其他的相关基因。对引起哮喘和特应性疾病的遗传变异的理解能够为儿童哮喘的临床诊断和治疗开辟广阔的途径：（1）改变免疫反应的特异性突变体的发现为基因治疗提供了靶子。但由于确定基因突变的研究费时、基因治疗的危险性及高成本，现在还不能合法地对非致死性疾病进行基因治疗。 （2）用于发展特异性的药物疗法。针对引起哮喘发病的基因异常，给予相应的药物调节。例如，如果具有加强功能的 IL-4 变异体或者具有缺乏功能的 IFN- 变异体被确定为哮喘病因，则可以直接制造调节剂。然而，由多基因参与的免疫和炎症反应将可能造成无效或危险性。 （3）
15、用于疾病的筛查。可根据研究结果筛查出携带特应性基因者，然后通过改善环境，如避免接触烟雾、防止感染等预防哮喘发作。或根据结果提供早期诊断方法，以便及早对哮喘患儿进行干预。 参考文献 1Burrows B, Sears MR, Flannery EM, et al. Relation of the course of bronchial responsiveness from age 9 to age 15 to allergy. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 152 (4 Pt 1):1302-1308. 92Mao XQ, Shirakawa T, Enom
16、oto T, et al. Association between asthma and an intragenic variant of CC16 on chromosome 11q13. Clin-Genet, 1998, 53: 54-56. 3Van Herwerden L, Harrap SB, Wong ZYH, et al. linkage of high-affinity IgE receptor gene with bronchical hypereactivity, even in the absence of atopy. Lancet, 1995, 346:1262-1265. 4Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, et al. Linkage analysis of IL-4 a
