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1、 第十七章 药物在体内的转运和代谢转化 第三篇 药学生化 第一节 药物代谢转化的类型和酶系 一、药物体内过程 药物在体内的 吸收、分布、代谢 及 排泄 过程的动态变化，称为药物的体内过程 药物转运 药物在体内 吸收、分布 及 排泄 过程称为 药物转运 （ of 生物转化 药物在体内代谢变化过程称为生物转化 （ 药物消除 药物的代谢和排泄合称为消除（ 二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及其他非营养物质在体内代谢转化的过程 ,多数药物经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质 2、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的 ,有
2、些药物在肾脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行 3、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药 物代谢酶 4、药物代谢的研究方法 临床观察、动物整体实验、离体实验等 三、药物代谢转化的类型和酶系 药物代谢转化的特点 (1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类： 3、 4基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成 环氧化物 ，具有 强烈的致癌作用 (2)反应的多样性： 氧化、还原、水解、结合 (3)反应的连续性： 两相反应 生物转化的主要目的 是增加极性，以便增加水溶性，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出
3、，但也有个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如 磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中易结晶 ，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的 碳酸氢钠（小苏打） 酸化尿液，防止磺胺结晶 类型： 第一相反应： 氧化、还原、水解反应 第二相反应： 结合反应 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合 , 即第二相反应，才最终排出 （一） 药物代谢第一相反应 包括氧化、还原、水解反应，属于非结合反应 1氧化反应 （ 1） 微粒体药物氧化酶系 微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱烃基、脱氨基、 S氧化、 硫代
4、氧等反应 1 2 3 4 4 5 6 7 8 450还原酶 2e 2e e + 2H+ 1）羟化 包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化 羟化 是加单氧反应， 加单氧酶（羟化酶）催化将氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一个氧 与 还原性辅酶 （ +）提供的氢结合生成水 。 H+ + + 加单氧酶（羟化酶） A、芳香环的羟化 苯 羟化生成苯酚 乙酰苯胺 羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺 羟化生成龙胆酰胺 有许多 化学致癌物质 在进入体内生物转化以前没有致癌作用，但经生物转化后有了很强的致癌作用 多芳香烃： 3、 4基胆蒽、黄曲霉毒素等加单氧形成 环氧化物 有很强的致
5、癌作用 邻羟基乙酰苯胺 多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 - S - 环 氧 化 物转 移 酶G S 促 反 应分 子 重 排O 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物O 甘 肽 结 合 物O 多环芳烃的生物转化过程 巴比妥酸衍生物 5位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基 ,羟甲基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基 ,中间产物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由 受 B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇
6、，醇进一步氧化成醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，以 辅酶 醇脱氢酶 醛脱氢酶 羟化酶 2)脱烃基 包括 A、 仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺和醛 3）脱氨基 4） 5） 6）脱硫代氧 （ 2）微粒体药物氧化酶作用机制： 催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系，它与正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同，需要还原剂 应中的一个氧原子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中，所以也 称为混合功能氧化酶 。 存在部位： 微粒体内 (光面内质网 ) 组成： 450， +， 催化的基本反应 2+ 本特点 能直接激活氧分子，其中一
7、个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。 细胞色素 （ 3）其他氧化酶系 1） 线粒体单胺氧化酶系统 （ 存在部位： 线粒体内 催化的反应： 催化 胺类 氧化脱氨基生成相应的 醛 2+2O 2） 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位： 胞液中 催化的反应： 醇脱氢酶 (化 醇类氧化成 醛 。 醛脱氢酶 (化醛类 生成 酸 。 苯甲醇氧化 苯甲酸（溶解度低） 结合甘氨酸形成马尿酸 随尿排出。 醇脱氢酶 醛脱氢酶 酒精氧化 乙醇 乙醛 乙酸 微粒体乙醇氧化系统 （ ：乙醇 需 乙醇持续摄入诱导增加50% 。 乙醇 乙醛 （ 不产生 消耗 吸收的乙醇 90 98 在肝代谢 ，
8、 大量饮酒加重肝脏负担 。 长期饮酒 ， 乙醇诱导 造成肝内能量 、 肝损伤 。 硝基还原酶类 ( 偶氮还原酶类 ( 还原产物：相应 胺类 2、还原反应 （ 1）醛酮还原酶 能催化酮基或醛基还原为醇。 例：三氯乙酸还原为三氯 乙醇，需要 2）偶氮或硝基化合物还原酶 需要 黄素蛋白酶 O H 亚硝基苯 羟氨基苯 苯胺 +2H 2H 苯胲） - 氮苯 苯胺 胺 + 位置 ： 肝细胞微粒体 及胞液 酶类 ：酯酶、酰胺酶 反应结果： 脂类、酰胺类及糖苷类化合物 水解反应 水解产物（生物活性丧失或减弱） 结合反应 结合产物 排出体外 H 3 C O C O O 酯酶 + 酰水杨酸 水杨酸 乙酸 药物、毒
9、物或激素 （含羟基、羧基、氨基等功能基团） 肝细胞 结合某种物质 结合物 （功能基团遮盖，增强其极性，生物学活性丧失，溶解度增强） （二）药物代谢第二相反应（结合反应） 结合的物质 催化酶 供体 葡萄糖醛酸 葡糖醛酸基转移酶 酸 硫酸转移酶 胱 甘肽 谷胱甘肽 谷 胱 甘肽 甘氨酸 酰基转移酶 甘氨酸 乙酰基 乙酰转移酶 乙酰辅酶 A 甲基 转甲基酶 硫氨酸等 1、葡萄糖醛酸结合反应： 最多见的结合反应 葡糖醛酸基转移酶 催化； 利用 糖醛酸基 ； 含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸结合物。 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 ( 222H+ 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 2、硫酸结合反应 硫酸供体 3磷酸腺苷 5磷酸硫酸 ( 催化酶 硫酸转移酶 ( P A P 3 S 雌酮硫酸酯 3、酰基化反应 N H N H 2+ C H 3 C O C o N H N H C O C H 3+ H S - C o 乙酰辅酶 A 乙酰异烟肼 辅酶 A S O 2 N H 2氨 苯 磺 胺H 2 N S O 2 N H 2乙 酰 氨 苯 磺 胺 3 C O S C o C O CC o A S 基化反应 N H 2甲 基 转 移 酶 N H 2C H 3S - 腺 苷 同 型 半 胱 氨 酸+S A 4、与氨基酸结合反应
