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1、西妥昔单抗在消化系肿瘤中的研究及应用 南昌大学第一附属医院 熊建萍冯 苗摘要分子靶向治疗药物是近年来肿瘤治疗发展最热点的研究领域，以低毒高效的特点逐步成为了临床肿瘤治疗的重要部分，目前大量的临床试验集中于研究该类药物的疗效和毒副反应。西妥昔单抗(Cetuximab)是一种嵌合型单克隆抗体，靶向表皮生长因子受体(EGFR)的分子靶向治疗药物，可与肿瘤细胞表皮生长因子受体特异性结合，从而诱导有益的细胞反应，提高肿瘤对放化疗的敏感性。目前大量临床研究已证实西妥昔单抗单药或联合化疗在治疗转移性结直肠癌、胰腺癌和胃癌中疗效确切。关键词靶向治疗；消化道肿瘤； EGFR；西妥昔单抗随着分子生物学的不断发展，
2、人们了解到癌症的发生发展是由一系列的分子事件构成：信号转导异常、生长因子受体失调、血管生长因子的异常分泌、癌基因和抑癌基因的失平衡和基质金属蛋白酶的分泌等。表皮生长因子受体(EGFR) 是一种跨膜酪氨酸激酶 (TKs)受体，在多种人类肿瘤包括消化道肿瘤中表达。25%80%的结直肠癌 (CRC)细胞表达 EGFR1，胃癌(GC)有 62.2%表达，胰腺癌(PC)70%表达。EGFR 高表达通常与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药、内分泌治疗耐药、预后差及晚期病变等密切相关。当生长因子或其他的配体与 EGFR 的胞外段结合后，受体的胞内端发生自体磷酸化转导信号至下游，促进细胞增殖的效应。中和性抗体与受体结
3、合后可以阻断生长因子发挥作用或小分子药物结合酪氨酸激酶即可阻断细胞内信号的转导过程，从而抑制肿瘤细胞的生长。本文对特异性针对 EGFR 的治疗性药物西妥昔单抗在消化系肿瘤的研究应用进行综述。一、西妥昔单抗及作用机制 西妥昔单抗(Cetuximab)是一种特异性针对 EGFR 的嵌合型 IgG1 单克隆抗体，其商品名为艾比特思(Erbitux；C-225)，由美国 ImClone Systems 公司与施贵宝公司联合开发，2003 年 12 月首次在瑞士上市，2004 年 2 月 12 日由美国 FDA 批准上市。西妥昔单抗由鼠抗 EGFR 抗体和人 IgG1 的重链和轻链的恒定区域组成，可与表
4、达于正常细胞和多种癌细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，并竞争性阻断 EGF 和 TGF-。它与表皮生长因子受体的结合会刺激后者的降解，使表皮生长因子受体的表达下调，进而阻断其酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡；西妥昔单抗治疗可提高凋亡促进基因 Bax 表达，降低凋亡抑制基因 Bcl-2 表达，促进细胞凋亡；它还可减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生从而抑制血管生成及转移，西妥昔单抗治疗 3 周后肿瘤微血管密度(MVD) 明显减低，VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、白介素-8(IL-8)等血管生成因子水平
5、随之下降2 。体外实验和动物实验显示，西妥昔单抗与化疗联合应用要优于单独化疗3。此外，体内外试验还表明，西妥昔单抗能提高化疗和放疗的抗肿瘤作用4。二、西妥昔单抗在消化系肿瘤中的实验研究(一)增加消化系肿瘤化疗作用 临床前实验表明，在多种肿瘤模型中，西妥昔单抗能够增加化疗疗效，恢复肿瘤细胞对原先耐药的化疗药的反应性，促进细胞凋亡，并抑制血管生成，在消化道肿瘤中亦有相同作用。在伊立替康耐药肿瘤模型(DLD-1 和 HT-29 细胞株)中，西妥昔单抗与伊立替康单独应用均没有明显作用，而联合用药显著抑制肿瘤生长。在进一步的无胸腺大鼠结肠癌肿瘤模型实验中，西妥昔单抗可逆转增加 DLD-1 和 HT-29
6、 细胞株对伊立替康的反应，抑瘤率分别达到 48%和 29%。西妥昔单抗与伊立替康、5-FU 和亚叶酸合用，能明显抑制以上两种细胞株的生长，对 DLD-1 和 HT-29 细胞株的抑瘤率分别达到 76%和 80%，大鼠肿瘤缩小分别为 38%和 45%。西妥昔单抗能提高拓扑替康(topotecan)对人 GEO 结肠癌细胞株的体外抗肿瘤作用。拓扑替康或西妥昔单抗单独用药时，肿瘤生长抑制率大约为 10%，而合用时则高达50%，而且合用时 45% 的细胞凋亡，而拓扑替康单用时为 22%。人 GEO 结肠癌细胞株鼠移植模型体内试验表明，西妥昔单抗或拓扑替康单独用药可产生暂时的抑肿瘤作用，治疗停止后肿瘤又
7、以原速度生长，而两种药物联合用药则几乎使肿瘤完全消失5。另外，体外 Cetuximab 能显著减低奥沙利铂的半数有效浓度(IC50)。 Cetuximab 也能增强 5-FU、顺铂、吉西他滨等多种化疗药物的疗效(二)增强消化系肿瘤放疗作用 许多实验证实西妥昔单抗能显著地增强放疗敏感性，能够逆转肿瘤细胞对放疗的耐药性。有报道西妥昔单抗能够阻断放疗导致的 EGFR 的核内移，并使 DNA依赖蛋白激酶(DNAdependent protein kinase， DNAPK)与 EGFR 复合物固定于胞质中阻止放疗诱导的 DNAPK 的激活，从而影响放疗后DNA 修复，提高放疗疗效。另外，西妥昔单抗还能
8、减低放疗有效剂量 TCD50(50%放疗有效剂量) 。人GEO 结肠癌细胞株体外试验表明，西妥昔单抗联合放疗可提高抗肿瘤作用。人 GEO 结肠癌细胞鼠移植模型体内验也表明，西妥昔单抗和放疗有协同作用。单独治疗时，以剂量依赖方式暂时性抑制肿瘤生长，而联合治疗则产生更强和更长时间的抑制肿瘤生长作用，并显著延长生存期6。三、西妥昔单抗在消化系肿瘤中的临床研究(一)在转移性结直肠癌 (MCRC)中的研究无论是单药还是联合化疗西妥昔单抗在治疗结直肠癌均显示出其较好的疗效，但从临床证据看联合化疗的疗效更好，其中西妥昔单抗联合伊立替康为基础的化疗方案最为常见。一项多中心、随机 II 期临床对照研究即 BON
9、D 研究比较了西妥昔单抗单独治疗和西妥昔单抗与伊立替康联合治疗 EGFR 阳性 MCRC 成年患者的临床疗效。在接受治疗的 329 例患者中，平均年龄 59 岁，其中结肠癌患者占 58%，直肠癌患者占 40%。筛选标准为伊立替康治疗期间或治疗后 3 个月内疾病进展，有较好的骨髓、肝、肾功能等。218 例患者接受西妥昔单抗+ 伊立替康治疗，111 例单独接受西妥昔单抗治疗。两组西妥昔单的抗初始剂量均为为 400 mg/m2，以后每周 250 mg/m2，患者均在第 1天接受西妥昔单抗 20 mg。在西妥昔单抗+ 伊立替康组，对于曾经单独用伊立替康治疗失败的患者，伊立替康的剂量为每 3 周 1 次
10、，每次 350 mg/m2，每 2 周 1 次，每次 180 mg/m2，或每 6 周 4 次，每次 125 mg/m2。结果显示，联合治疗组患者的客观缓解率明显优于单独治疗组，分别为 22. 9%与10. 8%；中位 TTP 分别为 4. 1 个月和 1. 5 个月，有明显的差异；联合治疗组的中位生存期比单独治疗组长，分别为 8. 6 个月和 6. 9 个月7。另一项多中心、单组、开放性、单盲的临床研究单药西妥昔单抗治疗 57 例 EGFR 阳性伊立替康治疗失败的结直肠癌患者的疗效。西妥昔单抗初始剂量为 400 mg/m2，随后每周 250 mg /m2。结果显示，5 例患者达 PR，缓解率
11、为 8.8%，另外 21 例疾病稳定或稍有缓解，中位生存期为 6. 4 个月8。这表明，EGFR 过度表达的 MCRC 患者单用西妥昔单抗治疗耐受性良好。Raoul 等9以西妥昔单抗( 首次剂量 400mg/m2，随后每周 250 mg/m2)联合伊立替康(每 2 周180 mg/m2)加亚叶酸( 每 2 周 400mg/m2)加 5-FU(2 种剂量方案：低剂量首剂量 300mg/m2，然后46h 内给予 2000mg/m2 或高剂量首剂量 400mg/m2，然后 46h 内给予 2400mg/m2)治疗 21 例可评价的初治的表达 EGFR 的 MCRC 患者。患者的 PR 率为 43%，
12、SD 为 52%，PD 为 5%。中位 TTP为 6.1 个月。Rosenberg 等10以西妥昔单抗(首次剂量 400mg/m2，然后每周 250 mg/m2)联合伊立替康(起始剂量每周 125 mg/m2)加亚叶酸(每周 20 mg/m2)加 5-FU(每周 500 mg/m2)，共 4 周，每 6 周为1 个治疗周期，治疗 25 例可评价的初治的表达 EGFR 的 MCRC 患者。患者的 PR 率为 44%，MR( 微效，肿瘤体积缩小大于 40%)率为 20%。Schoffski 等11以西妥昔单抗(首次剂量 400 mg/m2，然后每周 250 mg/m2)联合伊立替康(每周 80 m
13、g/m2)加亚叶酸( 每周 500 mg/m2)加 5-FU(2 种剂量方案：低剂量每周 1500 mg/m2 或高剂量每周 2000 mg/m2)，共 6 周，每 7 周为 1 个疗程，治疗 19 例可评价的不曾治疗过的表达 EGFR 的MCRC 患者，患者的 PR 率为 58%，1 例出现 CR 为 5%，SD 为 32%，PD 为 5%。此外，单中心期临床试验以西妥昔单抗联合伊立替康治疗奥沙利铂或伊立替康耐药的转移性结直肠癌患者，缓解率为 25.4%，SD 为 38.2%，总控制率 63.6%，TTP 为 4.7 个月和中位生存期 9.8 个月。以上研究均基于 EGFR 表达阳性的结直肠
14、癌。也有一些研究发现西妥昔单抗对 EGFR 阴性的结肠癌有效，Chung 等发现 l6 例伊立替康耐药并且免疫组织化学(IHC) 证实 EGFR 阴性的结肠癌患者接受西妥昔单抗(2 例)或联合伊立替康 (14 例)治疗，结果 4 例缓解，提示 IHC 对 EGFR 分析以及由此来决定能否行西妥昔单抗治疗似乎存在异议，虽然相关报道较少，但提示我们能否对 EGFR 进行多次 IHC 分析或与其他检测手段联合分析来进一步提高准确率12。 。(二)在胰腺癌 (PC)中的研究西妥昔单抗在胰腺癌中的研究也正在进行中。一项多中心 II 期的临床试验中，评估了西妥昔单抗联合吉西他滨对晚期胰腺癌患者的疾病缓解率
15、、疾病进展时间、生存期和生存率及毒副作用。患者未曾接受化疗。西妥昔单抗初始剂量为 400mg/m2，随后为 250mg/m2，每周 1 次，共 7 周。吉西他滨每周 1 次，每次 1000mg/m2，共 7 周，休息 1 周，在随后的疗程中，西妥昔单抗每周 1 次，吉西他滨每 3 周 1 次，4 周为 1 个疗程。结果 61 例 EGFR 过度表达的患者中，58 例(95%)表现为至少 1 项染色阳性，5 例(12. 2%)达 PR，26 例(63.4%)SD ，疾病中位 TTP 为 3.8 个月，全部患者的中位存活期为 7.1 个月，1 年疾病无进展存活率和全部生存率分别为 12.0%和 3
16、1.7%；最常见的 34 级不良事件为：中性粒细胞减少症(39.0%) ，虚弱(22.0%)，腹痛(22.0%)，血小板减少 (症)(17.1%)13 。在 E8200 II 期的临床试验中，评价了伊立替康与多西他赛联合或不联合西妥昔单抗对 86 例胰腺癌患者(既往接受过吉西他滨或 5-FU 治疗复发至少 6 个月以上，ECOG 0-1)治疗效果。给药方案为多西他赛 35mg/m2，随后伊立替康 50mg/m2，每 6 周一次，共 4 次，联合西妥昔单抗时，第一周剂量为400mg/m2，以后每周为 250mg/m2。结果显示，联合和不联合西妥昔单抗组的 PR 分别为7%、2.3% ；SD 分别为 37.2%、39.5%；PD 25.6%、34.9%。中位进展期分别为 4.5 个月和 2.8个月，中位存活期为 5.3 和 6.5 个月。最新报道的 SWOG 0205 结果(一项 III 期临床研究)，吉西他滨单用或联合西妥昔单抗治疗晚期胰腺癌, 增加西妥昔单抗未能提高生存期
