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1、1大肠癌 Survivin 基因研究进展【关键词】 大肠癌 Survivin 基因大肠癌（colorectal cancer,CRC）是我国位居第五位的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率都有逐年增高的趋势，发病年龄也明显提高。大肠癌的发生发展是一个涉及多种基因改变和多阶段的致癌复杂过程。Survivin 是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的一个成员，人类 Survivin 基因是Ambrosini 等于 1997 年经效应细胞蛋白酶受体 1（effector cell prctease receptor1,EPR1）cDNA 在人类基因组库
2、的杂交筛选中分离出来的1。近年来大量的研究表明大肠癌中 Survivin 的阳性表达与大肠癌的发生、转移均有一定关系2。本文就 Survivin 基因的结构、分布、作用及其在大肠癌发生过程中的作用作一综述。1 Survivin 的分子结构Survivin 基因全长 14.7kb，定位于染色体 17q25，有 4 个外显子和 3 个内含子，结构与 IAP 家族中的其他成员不同。IAP 家族其他成员的结构中均含有 23 个串联的含有半胱氨酸 /组氨酸的杆状病毒 IAP 重复区（BIR ） ，相邻的羧基末端含有一个环指状结构，而Survivin 的氨基末端结构中只包含一个 BIR 结构域，由一个反向
3、平2行的 片层和 14 个小 螺旋结构组成，含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基 Tip67、Pro33 和 Cys84。羧基末端并不包含环指状结构，代以一个由 40 个氨基酸组成的长度为 6.5nm 的两性 螺旋结构，主要调节 Survivin 的定位分布3。Survivin 有 5 种异构体，Stauber RH 等4在胃癌细胞株中发现了 SurvivinEX3 和Survivin2B 这 2 种异构体，并证实 SurvivinEX3 抗凋亡活性明显强于 Survivin2B，后者甚至丧失了抗凋亡功能。另外 3 种异构体分别为 Survivin140、Survivin121 和 Survi
4、vin40，在人和鼠的组织内均有发现，且仅表达于胚胎组织，Survivin140 在成熟胸腺、睾丸内亦有表达4。另据报道，Survivin 在异位子宫内膜生长过程中也起着重要作用5。2 Survivin 的组织分布Survivin 的分布不同于 IAP 家族的其他成员。它只分布于胚胎组织和肿瘤组织，在成人体内除胸腺及胎盘中有微量表达外，成熟组织当中包括外周血白细胞、淋巴结、脾、胰、肾、骨骼肌、心、肝、肺、脑组织均无表达，而在几乎所有的肿瘤中高表达6。Survivin表达于凋亡调控的胚胎组织，包括上皮、胸腺、胰腺胚芽等，提示Survivin 的表达在胚胎发育中对组织的生长起着重要的调控作用。若细
5、胞畸变、肿瘤形成，常可发现 Survivin 的出现。在美国国立癌症研究院的抗癌药物筛选计划中，应用免疫组化和原位杂交方法证3实 Survivin 在 60 例肿瘤细胞株中均有表达，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌等，而在正常组织中，没有检测到 Survivin的表达。3 Survivin 的功能3.1 调节血管的形成血管的形成过程受到多种因子的调控，人体内血管生成调控因子按其功能可分为血管生成刺激因子如血管内皮生长因子（VEGF） 、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 、血管生成素（Ang）等和血管生成抑制因子如血小板反应素1 、内皮抑素、血管抑素、干扰素等两大类。当血管生成刺激因子增
6、多和（或）血管生成抑制因子减少时，可导致内皮细胞的激活，血管形成。Survivin 主要是通过影响血管生成刺激因子而促进血管的形成。3.1.1 Survivin 与 VEGF血管形成过程的核心是内皮细胞的分裂增殖，确切地说取决于血管内皮细胞的增殖和凋亡的结果，在肿瘤血管生成过程中内皮细胞内表达的 VEGF 可诱导和促进 Survivin 的高度表达，而高度表达的Survivin 抑制了各种指向 caspases 的凋亡机制，从而保护内皮细4胞逃避凋亡。相反，Survivin 表达缺失可导致内皮细胞及新生毛细血管的退化。研究显示向内皮细胞中导入靶向 Survivin 的反义寡核苷酸，结果使 VE
7、GF 的促内皮细胞功能受到抑制，从而促进肿瘤内皮细胞凋亡，抑制肿瘤血管的形成，导致肿瘤生长受到抑制7。可见 VEGF 促进了 Survivin 的表达，同时高度表达的 Survivin 又维持和保护了 VEGF 的促内皮细胞功能，从而促进了肿瘤血管生成和转移。3.1.2 Survivin 与 bFGFbFGF 作为成纤维细胞生长因子家族中的一员，不仅能直接促进细胞的增殖，还是肿瘤血管生成中必不可少的生长因子，bFGF 与VEGF 具有协同作用8。bFGF 可通过激活 PI3K/Akt 途径上调Survivin 的表达，因此考虑 bFGF 抑制肿瘤血管内皮细胞凋亡可能是通过 PI3K/Akt 途
8、径上调 Survivin 的表达，从而保护微管网络稳定性，促进肿瘤细胞增殖、血管生长和稳定，有利于肿瘤生长和侵袭。3.1.3 Survivin 与 AngAng 是一组分泌型细胞因子，包括Ang1、Ang2 、Ang3 、Ang4 四种分子，其中对 Ang1 和Ang2 的研究较多。 Ang1 是血管内皮细胞的特异性配体，与内5皮细胞酪氨酸激酶受体 Tie2 结合，有利于血管成熟稳定；而Ang2 则竞争性抑制 Ang1 与 Tie2 结合，阻断 Ang1 的作用，使内皮外周紧密结构松弛9。Ang1 和 Ang2 能够诱导血管内皮细胞表达 Survivin 上调，从而抑制肿瘤细胞凋亡、促进增殖和
9、肿瘤血管生成及肿瘤转移。Ang1 的作用依赖 Survivin 的表达上调，这种被 Survivin 介导的途径可以促进 Ang1 固定血管结构。Ang2 通过 Survivin 抑制 caspase3 来调节肿瘤血管生成。3.2 调控细胞分裂Survivin 的表达与细胞分裂、增殖有关。Survivin 的表达具有细胞周期依赖性，在细胞周期的 G2/M 期选择性地表达。在有丝分裂开始时，Survivin 与纺锤体的微管蛋白特异性结合，此时若抑制Survivin 的表达，则会干扰 Survivin 与微管蛋白的结合，细胞有丝分裂不能正常进行，Survivin 抗凋亡活性丧失，caspase3
10、的活性增强，导致细胞在 G2/M 期凋亡。Ikeguchi 等10应用 RTPCR方法检测肝细胞癌中 Survivin 基因 mRNA 的表达量，证实Survivin 的高表达能促进细胞分裂，导致细胞增殖过度。3.3 抑制细胞凋亡细胞的凋亡受到促凋亡因子（野生型 p53、fas、caspase 等）6和抑制凋亡因子（Survivin、bcl2 、xIAP 等）的多方面因素的调节。Survivin 是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子，Survivin 的高表达能抑制多种因素如 p53、caspase 等诱导的细胞凋亡。经转基因技术证实，Survivin 可直接作用于细胞色素 C 从线粒体向胞质释
11、放的过程的末期。Survivin 与 caspase 特异性结合，抑制caspase3、caspase7 的活性，阻断细胞凋亡的过程。Survivin也可以通过 p21 间接抑制 caspase、Survivin 与细胞周期调控因子CDK4 结合形成 SurvivinCDK4 复合体，使 p21 从 CDK4 复合体中释放出来，p21 进而与线粒体 caspase3 结合，抑制其活性，阻断细胞凋亡过程。亦有观点认为 Survivin 可通过促进细胞分裂而抑制细胞凋亡11 。4 Survivin 与大肠癌Survivin 特异性地表达于大肠癌组织，而在癌旁正常的黏膜组织表达率极低或不表达，提示
12、Survivin 与大肠癌的发生、增殖密切相关，并且可以作为判断大肠癌患者预后的指标。Yamamoto T 等12研究发现应用天然的反义 Survivin（EPR1 ）作用于人类结肠癌细胞株，不仅可下调 Survivin 的表达，减少细胞的增殖，而且增强凋亡作用，增加对抗癌药物的敏感性；另外，利用 EPR1 转染的细胞形成的皮下肿瘤同亲代细胞相比在肿瘤大小上有明显减少，与抗癌药物联合应用时此作用进一步加强。Rodel F 等13用7Western Blot 方法测定 Survivin 在三种不同放射敏感性的直肠癌细胞株（SW480、HCT15 、SW48）以及 54 例直肠癌患者的表达，发现
13、Survivin 的表达与放射诱导的凋亡之间存在负相关，证明Survivin 在直肠癌中是一个重要的凋亡抑制基因，Survivin 的表达可以作为预测肿瘤术前放化疗反应的一个新指标。5 Survivin 基因在大肠癌中的应用前景由于 Survivin 在正常组织中不表达或低表达，而在肿瘤组织中明显表达，故 Survivin 可能成为一种诊断大肠癌的指标。同样由于Survivin 仅在肿瘤组织表达或低表达，而正常组织不表达或低表达，其靶向具有较好的特异性;与 Survivin 基因编码广泛互补的效应细胞蛋白酶受体 1（EPR1 ）的诱导表达可引起内源性的 Survivin 表达水平下调，转化细胞
14、生长抑制和细胞凋亡增加，所以 Survivin 作为具有肿瘤特异性的抗凋亡因子，也可以作为大肠癌基因治疗的靶基因。同时，大肠癌也是一种血管依赖性的肿瘤，其生长、侵袭和转移依赖于新生血管的形成，而 Survivn 与肿瘤血管生成关系密切，故亦可采用以 Survivn 为靶向的抗肿瘤血管治疗来抑制血管生成，使肿瘤缩小，甚至丧失进一步发展和转移的能力。另外，Survivin的表达还可用于选择放化疗病人及评估预后1416 。【参考文献】81Ambrosini G,Adida C,Altieri DC.A novel antiapoptosis gene,survivin, expressed in c
15、ancer and lymphomaJ.Nat Med，1997，3(8):9172Ikeguchi M,Kaibara N.survivin messenger RNA expression is a good prognostic biomarker for oesophageal carcinomaJ.Br J Cancer，2002，87(8):8833Wheatley SP,McNeish IA.Survivin:A protein with dual roles in mitosis and apoptosisJ.Imernational Review of Cytology,20
16、05,247:354Stauber RH, Rabenhorst U, Rekik A, et al. Nucleocytoplasmic shuttling and the biological activity of mouse survivin are regulated by an active nuclear export signalJ.Traffic，2006，7(11):1461 5Borbely AA,Murvai M,Konya J,et al.Effects of human papillomavirus type 16 oncoproteins on survlvln gene expressionJ.The Journal of General Virology,2006,89(2):287
