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1、1儿童干燥综合征的病因和发病机制研究进展【摘要】 干燥综合征（sjgren syndrome，SS ）是一种慢性炎症性的自身免疫性疾病，病变主要为淋巴细胞和浆细胞浸润泪腺和大小唾液腺等外分泌腺体，致使腺体破坏，引起腺体的分泌减少为特点，造成多种临床表现，但以干眼症和口腔干燥为主要症状。干燥综合征按是否伴有其他病变而分为继发性和原发性两种。儿童时期原发性干燥综合征较为少见，而继发性干燥综合征则相对较为多见，但均不易诊断，其临床表现与成人不完全相同。而且，目前对该病的病因和发病机制并不完全清楚，但初步认为：感染、环境、基因和免疫系统的参与等与该病的产生存在密切关系。本文就儿童干燥综合征的病因和发病
2、机制研究进展进行综述。 【关键词】 干燥综合征；儿童；病因；发病机制干燥综合征（sjgren syndrome，SS）是一种弥漫性自身免疫性疾病，主要影响外分泌腺，通常表现为因唾液腺和泪腺功能受损而导致的持久口干症和眼干症1 。该病按是否伴有其他病变而分为继发性和原发性两种。本病患者约 90%以上为女性，发病年龄大部分在 3050 岁，但可见于任何年龄，包括儿童、青少年等。张乃峥等2统计北京患者 186 例中 110 岁患者占 0.9%，1020岁占 2.6%， 2030 岁占 9.5%。儿童时期原发性干燥综合征较为少2见，其病情的严重程度与腺体的受损程度并无严格相关性，甚至发现只有 30%的
3、患儿的腺体有淋巴细胞浸润3 。干燥综合征如伴有其他病变为继发性干燥综合征，不伴随的则为原发性。一般认为主要易感人群为中年妇女，但也有儿童病例的报道47 。张乃峥等2报道：儿童患该病的高发年龄是在 10 岁以前，男女比约为175 。由于目前国内外对该病的病因和发病机制仍未完全清楚，因此，近年来人们对该病进行了大量的研究，发现病毒学、基因学、自身抗体、免疫紊乱和外分泌腺体细胞的凋亡异常等方面因素与该病的发生和发展有着密切的关系。1 病毒感染和干燥综合征的关系病毒感染和干燥综合征的发病虽然缺乏直接的证据，但目前一致认为：病毒感染是自身免疫性疾病的发病原因之一。与本病关系密切的病毒主要有巨细胞病毒、丙
4、型肝炎病毒（HCV） 、逆转录病毒和EB 病毒等。作者单位： 200001 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院1.1 巨细胞病毒 巨细胞病毒感染引起 B 细胞浸润和抗-Ro/SSA和抗-La/SSB 等抗体的产生而导致唾液腺和泪腺的慢性损伤，从而引起干燥综合征的发生，这在具有 Fas 介导凋亡缺陷的小鼠模型中3已得以证实8 。Zhiyan 等9通过鼠巨细胞病毒与小鼠的泪腺滤泡上皮细胞或唾液腺滤泡上皮细胞一起孵化等一系列的实验证实：经杂交后的巨细胞病毒能浸润泪腺并能进行自我复制。1.2 丙型肝炎病毒 Rodriguez-Cuartero 等在干燥综合征患者体内发现抗 HCV 抗体，并在 10
5、个研究对象中发现有 4 个患者出现典型的干燥综合征症状：两侧腮腺增大、眼干、口干，以及类风湿因子、抗核抗体、抗 SS-A 抗体阳性和冷球蛋白血症 10 ，但 Scott等把取之于 HCV 引发的肝炎患者的病理标本和由 HCV 引发的 SS患者的活检标本进行比较分析后认为：这两种病虽同是由 HCV 引起，但其病理机制却有显著的差别11 。1.3 逆转录病毒 逆转录病毒也被认为是导致 SS 自身免疫异常的病因之一。Talal 等发现有一些干燥综合征患者体内带有抗 HIV 病毒编码的 P30 抗体；还发现被视为干燥综合征特异性临床表现的干燥性角膜炎和口干症有时也能在艾滋病患者身上表现出来，且 SS
6、患者的血清内和艾滋病患者同样有 CD4+T 的升高12 。这些研究结果均说明逆转录病毒可能在干燥综合征的发病进程中发挥一定的作用。在干燥综合征患者唾液腺组织的匀浆中还发现与 HIV 相关的池内 A 型逆转录质粒的荧光，在 30%的 SS 患者血清中可发现抗 HIV壳糖蛋白的 p24 抗体，他们的唾液腺也表达 A 型蛋白样逆转录病毒的质粒13 。有学者通过转基因鼠研究表明：具有人类 T 细胞白4血病病毒 1（HTLV-1）基因的小鼠会出现类似于 SS 的外分泌腺病；在取自 SS 患者腮腺上皮细胞的标本中也发现表达 HTLV 的 tax 基因14 。1.4 EB 病毒 关于 EBV 在干燥综合征发
7、病机制的作用并不太清楚。但有文献报道在干燥综合征患者病灶内浸润的淋巴细胞和唾液腺表皮细胞内均发现有 EBV 抗原和 EBV 的 DNA，从而提示 EBV 感染在干燥综合征的发病机制中可能起重要的作用15 。已经明确：病毒感染能促进被感染部位细胞的凋亡，这些感染的病毒还能刺激人体免疫系统 B 细胞多克隆增殖并产生自身抗体，若这些被激活的 B 细胞持续存在，很可能因被再刺激而导致自身免疫性疾病的发生。病毒还可以激活抗原递呈细胞，使之递呈自身抗原，也可以导致自身免疫性疾病的发生。2 遗传因素和 SS 发病的关系SS 是一个多基因疾病，具有遗传倾向性。干燥综合征先证者的亲属患其他自身免疫性疾病的概率比
8、普通人群大大升高。有学者发现，SS 患者体内的某些 HLA 二类抗原的表达频率有所增加，与干燥综合征关系最紧密的是 MHC 二类分子，尤其是 HLA-5DR 和 HLA-DQ，而 B8、DRw52 和 DR3 在具有西欧和北欧背景的高加索患者中表达较多，B8 的升高可能与 HLA-DQB1*03 有关，HLADQ-B1 CAR1/CAR2 在本病患者体内出现的频率远远高于普通人群16 。中国人则与 HLA-DR3、DR2、DRW53 相关1 。研究还发现：在 HLA-DQ 位点上如为 DQ1 和 DQ2 杂合子，容易产生高滴度的抗 SS-A 或抗 SS-B 抗体17 。HLA 单倍体的多态性可
9、能与干燥综合征的病情相关。近期研究发现：和 SS 发病相关的可能是某些 HLA 单倍体型，如 HLA-DRB1*0301-*1501 单倍体型。另外还发现与抗 Ro-52 抗体相关的基因有 HLA-DQA1*0501、DQB1*0201、Ro52 基因的第 3 内含子 C/T 基因型和 TAP2*Bky2 基因型，fas 基因 670 核苷酸的多态性与干燥综合征显著相关18 。Hoppenijs 等19报道了 1 例由遗传性 C1q 基因功能障碍而引发干燥综合征的四岁儿童病例。他认为是由于不能合成 C1q 而导致免疫复合物不能形成，无法有效清除自身抗原，从而引发自身免疫病-干燥综合征的发生。3
10、 免疫失调和 SS 发病之间的关系免疫失调主要表现为显著的自身免疫持久化。细胞抗原是自身免6疫反应中无所不在的各种免疫分子攻击的目标，而这些免疫分子并没有确定的分布部位，也没有相应的蛋白质结构和功能20 。在干燥综合征患者中的外分泌腺体细胞被认为是自身免疫分子攻击的目标。Yuichi 等21通过 NZB/W 小鼠模型发现:在小鼠的血清内抗自身细胞毒性抗体升高，并推测在小鼠的唾液腺和腮腺内可能存在某种病毒共同抗原或在两腺体的外分泌腺体细胞内隐藏着病毒感染后的产物。T 细胞和 B 细胞对表达在外分泌腺体表面的自身抗原产生的异常免疫反应，导致了干燥综合征的发生并出现特异的临床表现：口干症和干燥性角膜
11、炎。尽管在干燥综合征患者体内的各类免疫细胞都被认为发生了一定的病理变化，但人们普遍认为 CD4+T 细胞在该病的发生和发展中起着重要的作用。外周血中的 CD4 辅助 T 细胞和 CD8 细胞毒细胞水平与干燥综合征的病情严重程度有关，在疾病初期，免疫学改变主要为唾液腺的 T 淋巴细胞浸润，大约 75%的细胞为 T 淋巴细胞，其中 2/3 为 CD4 辅助 T 淋巴细胞，其余为 CD8 细胞毒细胞，即主要为辅助/诱导 CD4 亚型以及表达黏附分子 LFA-1 的细胞，在唾液腺淋巴细胞浸润明显的组织内可见到大约有 2%的树突状细胞和HLA-DR 及 B7 共刺激分子表达增强的细胞 22 。表达这些分
12、子的细胞能确保以抗原呈递的方式激活 T 淋巴细胞。众所周知，T 淋巴细胞是一种重要的免疫活性细胞，CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞是 T7淋巴细胞中功能相异的两个亚群，在免疫应答中分别发挥正、负调节作用，从而形成 T 细胞网络。在 SS 患者结膜中 CD4+T/CD8+T细胞比值比正常对照组显著升高，并释放淋巴因子干扰素-IL-2，IL-2 促进 B 细胞活化形成浆细胞，从而产生自身抗体如 Ig、Fc 抗体和抗核抗体，这些自身抗体的出现也预示着免疫耐受机制的破坏23 。T 淋巴细胞在未接触特异性抗原刺激之前，以未致敏细胞（CD4 CD45RA+）形式存在，主要参与机体对未接触过的抗原起免疫
13、应答;在受特异性抗原刺激后，未致敏的 T 淋巴细胞转变为记忆性 T 淋巴细胞（CD4+CD45RA）并出现克隆扩增，对已接触过的抗原发生迅速而有效的免疫应答24 。有学者发现 B 淋巴细胞和浆细胞约占干燥综合征患者病灶浸润细胞的 20%，它在该病的发病机制中主要表现为多克隆增殖异常和单克隆增殖异常25 。多克隆增殖异常：多克隆 B 细胞高反应性是原发性干燥综合征最重要的免疫现象，导致高丙种球蛋白血症和不同的抗体的产生：如抗-Ro/SSA 和抗-La/SSB （95%） 、RF、抗甲状腺球蛋白抗体（25%） 、抗微粒体抗体、抗组蛋白抗体、抗-U4/U6snRNP-特殊抗体、抗自身血小板 GP b
14、-a 抗体复合物、抗单链 DNA 抗体、冷球蛋白类、ANCA 和抗自身泪腺和唾液腺的沉淀抗体26 ，大约有 33%的患儿有抗-Ro/SSA 和抗-La/SSB 中的一种27 。8单克隆增殖异常：SS 患者淋巴瘤的（主要为 B 细胞性）发病率高出正常对照组的 40 多倍，目前认为 SS 并发淋巴瘤及腺外表现与单克隆球蛋白增多有关25 。4 细胞因子和其他随着对干燥综合征研究的深入，人们对细胞因子在该病的发病机制中所起的作用越来越重视。淋巴细胞在外分泌腺浸润在干燥综合征的发病机制中起着重要的作用，但这一浸润过程被认为与细胞因子及其受体关系密切27 。通过 RT-PCR 技术和动物模型证实一些细胞因
15、子如肿瘤坏死因子、淋巴细胞毒素 （LT） ，IL-1 存在于炎症部位28 。Esch对一组 42 个患者的病灶进行研究发现：在病灶处除了 IFN 以外还有 IL-2、IL-12、IL-18 和 TNF 等与 Th1 有关的细胞因子的mRNA，但却没有发现与 Th2 相关的 IL-4 的 mRNA 存在的证据29 。IFN 由激活的 CD4 T 细胞、CD8 T 细胞和 NK 细胞产生，能促进 Th0 细胞向 Th1 细胞分化。有研究表明， IFN 一方面可以通过调控死亡因子及其受体、细胞存活相关受体（如 IL-15R）的表达，直接调节抗原特异性 CD8+T 细胞的凋亡过程30 。9分析 Th1
16、/Th2 细胞所分泌的细胞因子在外周血的循环模式和细胞因子 mRNA 在唾液腺组织的表达以及其基因表达的多态性，可以发现原发性干燥综合征患者具有 Th2 高反应性， IL-6 和 IL-10 的水平增高31 。Hulkkonen 等32通过 ELISA 方法发现原发性干燥综合征患者血液中的 IL-6 浓度高于正常对照组，伴随其他症状的患者比单纯干燥综合征患者更高。其浓度与唾液腺活检分级和临床症状出现的多少呈正相关；还发现其和该病患者的遗传基因类型有关。等位基因 G 纯合子与 G/C 杂合子及等位基因 C 纯合子比较，有较高的血清 IL-6 水平、较高的 IL-6 基因的转录活性及较高的可诱导的 IL-6 反应33 。TGF- 家族主要有抗原激活的 T 细胞和 LPS 激活的单核/ 巨噬细胞分泌，TGF-1 可抑制很多类型的
