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1、第 ! 卷 第 ! 期 #$ 年 !月!专 题 评 述!表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 作 为 药 物 载 体 的 研 究 进 展 微 乳 液 、 囊 泡 体 系!王 仲 妮!李 干 佐!张 高 勇!， !# 山 东 大 学 胶 体 与 界 面 化 学 教 育 部 重 点 实 验 室 ， 济 南 $%!%；# 中 国 日 用 化 学 研 究 院 ， 太 原 %&%!%(%!(&% 收 稿 ， %(%(%$ 收 修 改 稿国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ 批 准 号 ： &%&)%*$）通 讯 作 者 ， +(,-./： 01/.23456#756#08摘 要 综 合 评
2、述 了 表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 ， 特 别 是 微 乳 液 、 囊 泡 作 为 药 物 载 体 的 研 究 现 状 # 提 出了 在 这 一 领 域 进 一 步 开 展 仿 生 磷 脂 囊 泡 ， 微 乳 液 凝 胶 ， 微 乳 液 9环 糊 精 复 合 体 系 研 究 的 设 想 #关 键 词 微 乳 液 囊 泡 表 面 活 性 剂 表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 药 物 载 体! 药 物 传 输 系 统 的 研 究 热 点 和 发 展 方 向目 前 在 世 界 范 围 内 药 物 制 剂 正 向 着 “ 三 效 高 效 、 速 效 、 长 效 ” 和 “ 三 小 毒 性 小
3、 、 副 作 用小 、 剂 量 小 ” 的 方 向 发 展 # 一 方 面 是 开 发 新 药 ； 另 一方 面 是 转 换 剂 型 ， 即 寻 找 药 物 更 有 效 的 载 体 # 近 几 年来 ， 在 精 确 控 制 药 物 在 体 内 的 释 放 速 度 （ 或 积 聚 浓 度 ）和 释 放 位 点 、 降 低 药 物 对 非 病 原 组 织 的 毒 副 作 用 和 减少 药 物 的 投 送 剂 量 等 方 面 ， 有 一 些 成 功 的 尝 试 # 不 仅提 高 了 药 物 的 生 物 利 用 度 ， 而 且 使 药 物 载 体 的 研 发 也有 迅 速 的 发 展 # 例 如 ，
4、抗 癌 药 :/.-57/ 和 蛋 白 质 药 物;6.8 ?71 是 用 ?A 分 子 模 型模 拟 的 闭 合 状 态 的 分 子 伞 !）图 ! 分 子 伞 0图 # 闭 合 分 子 伞 的 $%& 模 型 模 拟 0!# 两 性 分 子 的 超 分 子 自 组 装 体 肽 纳 米 管;BB( 年 C4-%$.$ 等 用 自 组 装 肽 纳 米 管 构 造 了 一 个 传 输系 统 D， 环 状 肽 纳 米 管 可 以 插 入 细 胞 膜 里 ， 外 源 物质 通 过 纳 米 管 道 进 入 细 胞 质 ! EE; 年 他 们 用 此 系 统开 始 传 输 谷 氨 酸 的 试 验 B!
5、F$)5& 认 为 ： “ 这 个 过 程的 效 率 并 不 十 分 高 ， 但 他 们 已 在 设 计 传 输 比 谷 氨 酸更 复 杂 的 分 子 的 运 输 系 统 上 取 得 了 很 大 的 进 展 ， 这种 载 体 已 非 常 接 近 药 物 载 体 的 设 计 要 求 ” ;E!基 因 载 体 脂 质 体 2! 有 时也 形 成 反 六 角 相 结 构 ， E 年 前 ， I$N5%&.G等 ;(建 议 将 药 物 与 具 有 理 想 药 理 学 特 性 的 大 分 子 载体 相 结 合 ! EEL 年 8-J$+ 用 聚 己 内 酯 聚 氧 乙 烯（ ?O2PQ） 嵌 段 共 聚
6、 物 自 发 形 成 了 具 有 良 好 生 物 相 容性 的 球 形 胶 束 ， 实 现 了 疏 水 药 物 到 细 胞 内 的 靶 向 传输 ;0! A-6-&7- 和 Q65,)*- ;1也 报 道 了 由 聚 氧 乙 烯 聚 丙 交 酯 （ PC2O） 形 成 的 大 分 子 胶 束 ， 并 将 抗 癌 药%.$-#H+$通 过 化 学 键 接 枝 到 大 分 子 的 疏 水 部 分 ， 藉E;第 ! 卷 第 ! 期 #$ 年 ! 月此 ， 药 物 分 子 以 疏 水 力 和 化 学 键 两 种 形 式 与 载 体 结合 ， 达 到 了 提 高 载 药 量 和 实 现 缓 释 的 目
7、的 !大 分 子 胶 束 跨 膜 传 输 药 物 的 机 理 也 相 继 被 提出 #， $! 根 据 %&()* $的 观 点 ， 在 胶 束 表 面 接 枝 配 体蛋 白 ， 这 些 配 体 蛋 白 与 细 胞 膜 上 特 定 的 受 体 蛋 白 通 过氢 键 、 离 子 键 、 疏 水 力 等 相 结 合 ， 结 合 在 细 胞 表 面 的胶 束 粒 子 被 细 胞 的 双 层 膜 包 裹 ， 下 陷 的 脂 膜 逐 渐 与 细胞 膜 整 体 分 离 而 形 成 小 囊 泡 胞 内 体 ， 进 入 细 胞液 ! 在 运 动 中 胞 内 体 的 +, 值 不 断 减 小 ， 最 终 与 低
8、 +,的 溶 酶 体 融 合 ， 药 物 被 释 放 到 溶 酶 体 中 进 而 被 消 化 利用 ， 构 成 胞 内 体 的 膜 重 新 回 到 细 胞 膜 上 参 与 膜 循 环 !目 前 ， 大 分 子 胶 束 被 认 为 是 最 具 吸 引 力 的 药 物载 体 ! 而 且 不 仅 是 胶 束 ， 嵌 段 共 聚 两 性 大 分 子 形 成的 微 乳 液 、 囊 泡 也 是 药 物 很 有 前 途 的 载 体 ， 并 可 以传 输 更 大 的 药 物 分 子 -， ./! 表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 作 为 药 物 载 体 的 研 究表 面 活 性 剂 是 两 性 分 子 的
9、一 种 ， 在 结 构 上 既 有亲 水 基 团 也 有 疏 水 基 团 ! 靠 疏 水 相 互 作 用 ， 表 面 活 性剂 在 溶 液 中 可 缔 合 形 成 多 种 超 分 子 自 组 装 体 结 构 ， 如胶 束 （ 012*33*） 、 微 乳 液 （ 012)4*053146） 、 液 晶 （ 3175182)9(&3） 、 囊 泡 （ :*123*） 等 ! 这 些 表 面 活 性 剂 的 缔 合 结构 所 具 有 的 界 面 膜 具 有 包 载 药 物 分 子 的 能 力 同 时 又 与生 物 膜 有 良 好 的 渗 透 性 ， 不 仅 成 为 药 物 载 体 的 重 要 研究
10、 领 域 ， 也 是 表 面 活 性 剂 研 究 的 热 点 之 一 !# 载 药 表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 的 组 成与 以 一 般 的 物 理 化 学 性 质 的 研 究 不 同 ， 用 于 药物 载 体 领 域 的 表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 的 各 组 分 要 安 全 无毒 ， 所 形 成 的 缔 合 结 构 对 药 物 有 较 大 的 包 载 能 力 ， 而且 保 证 药 物 分 子 不 失 去 其 所 具 有 的 生 物 活 性 !表 面 活 性 剂 方 面 ， 天 然 的 卵 磷 脂 和 甘 油 酯 .， .和 聚 氧 乙 烯 脂 肪 醇 醚 （ ;， .?是
11、目 前 载 药 表 面 活 性 剂 缔 合 结 构 的 主 要 选 择 ! 此 外 ，绿 色 表 面 活 性 剂 烷 基 糖 苷 （ ;A） .B和 具 有 较 低的 溶 血 性 的 氟 表 面 活 性 剂 .C在 药 物 载 体 领 域 的 应 用是 一 个 日 益 受 到 关 注 的 课 题 ! 研 究 最 活 跃 的 体 系 是大 分 子 表 面 活 性 剂 嵌 段 共 聚 物 ， 如 ;D（ 聚 ， .E丁 二 烯 ） ;=/和 中 等 链 长 的 三 酸 甘 油 酯 .， .-!异 丙 基 棕 榈 酸 酯 J; 及 十 二 酸 、 十 四 酸 、 油 酸 的甲 基 酯 或 乙 基 酯
12、 等 .也 有 报 道 ! 水 相 一 般 是 具 有 生理 +, 值 的 纯 水 或 缓 冲 溶 液 ! 微 乳 液 体 系! # 微 乳 液 的 形 成 早 在 -? 年 ， ,4&) 和L2M530&6 理 论 上 提 出 ： 存 在 一 种 由 水 、 FND（ 十 六烷 基 三 甲 基 溴 化 铵 ） 、 油 相 和 醇 混 合 体 系 形 成 的 透明 的 类 乳 液 结 构 ! -B- 年 用 电 子 显 微 镜 观 察 到 了 这一 结 构 ， 并 将 这 种 结 构 定 名 为 微 乳 液 ?（ 012)4*053E146） ! -$ 年 G1680&6 B等 给 出 微 乳
13、 液 的 明 确 定 义为 ： 由 水 、 油 和 表 面 活 性 剂 构 成 的 透 明 、 光 学 各 向同 性 、 热 力 学 稳 定 的 液 体 体 系 !由 于 形 成 微 乳 液 的 各 个 组 分 之 间 复 杂 的 相 互 作用 ， 因 此 很 难 依 据 组 分 本 身 的 性 质 从 理 论 上 预 测 微 乳液 的 形 成 和 区 域 大 小 ! 目 前 被 广 泛 接 受 的 L2M530&6 的界 面 膜 理 论 ?提 出 了 微 乳 液 形 成 的 三 个 必 要 条 件 是 ：（ ） 在 油 O水 界 面 上 超 低 界 面 张 力 的 产 生 ；（ .） 高 弹
14、 性 的 表 面 活 性 剂 界 面 膜 的 形 成 ；（ ） 油 相 分 子 与 表 面 活 性 剂 界 面 膜 的 结 合 和 渗 透 ! 微 乳 液 作 药 物 载 体 $/ 年 代 后 期 ， 微 乳 液体 系 引 起 了 药 物 载 体 研 究 领 域 的 关 注 C! 水 包 油（ #!从 概 念 上 讲 ， 只 有 包 封 增 溶 在 载 体 中 的 药 物 才可 能 最 终 到 达 作 用 靶 位 ， 因 此 载 体 对 药 物 的 增 溶 能.第 ! 卷 第 ! 期 #$ 年 ! 月力 至 关 重 要 ! 通 过 种 典 型 类 固 醇 分 别 在 胶 束 和 微乳 液 中
15、的 增 溶 的 比 较 研 究 ， #$%&%()* +,提 出 ， 在微 乳 液 中 脂 溶 性 药 物 主 要 增 溶 在 表 面 活 性 剂 界 面 膜的 疏 水 区 域 （ 栅 栏 层 中 ） ! 只 有 内 核 油 相 本 身 对 该 药物 有 溶 解 能 力 时 ， 微 乳 液 的 增 溶 能 力 才 会 大 于 胶束 ! 丙 酸 睾 酮 在 油 相 不 同 的 -./ 微 乳 液 中 的 增 溶 研究 进 一 步 证 实 了 这 一 观 点 +0， 该 研 究 还 发 现 ， 油 分子 可 能 进 入 表 面 活 性 剂 界 面 膜 ， 而 且 随 着 进 入 量 的增 加 将 引 起 油 分 子 与 药 物 分 子 在 界 面 膜 上 的 竞 争 增溶 ， 进 而 可 能 导 致 药 物 在 微 乳 液 中 的 总 增 溶 量 降低 ， 甚 至 低 于 相 应 的 胶 束 体 系 !一 种 成 功 的 药 物 剂 型 既 能 使 药 物 在 发 挥 疗 效 的浓 度 下 靶 向 释 放 又 能 使 毒 副 作 用 和 不 舒 适 感 减 到 最低 ! 从 这 个 意 义 上 看 ， 给 药 途 径 起
