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1、肺腺癌一线治疗策略,1,肺腺癌一线治疗策略,肺腺癌一线治疗策略,2,肺癌流行病学,1985,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,1985,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万,我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因 肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌,我国将成为世界第一肺癌大国,目前，70的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80。 早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化疗 。,Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worl
2、dwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594606. Parkin DM.Bray F.Ferlay J Global cancer statistics,2002 2005(2) 中华人民共和国卫生部 2006年城乡居民主要死亡原因,肺腺癌一线治疗策略,3,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,1线：安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持：厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线：CPem vs CG4,1线
3、EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,7,1线维持：培美曲塞 vs 安慰剂5,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 20
4、10; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨,1线：安维汀+CP vs CP3,肺腺癌一线治疗策略,4,酪氨酸激酶结构域改变 13,EGFR 失活,细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等,TKIs与ATP 竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导,P,P,1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2
5、61520 3.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:816371 5.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743,EGFR信号通路,肺腺癌一线治疗策略,5,EGFR TKI是否是EGFR突变患者的最佳治疗方案？,肺腺癌一线治疗策略,6,一线EGFR TKI治疗研究方向的变迁,*根据临床类型（吸烟状态，组织学） *EGFR + = 存在EGFR突变,肺腺癌一线治疗策略,7,IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受吉非替尼治
6、疗PFS获益最大,Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group,Gefitinib HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 - No. events M+ = 97 (73.5%) - No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin/paclitaxel HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 - No. events M+ = 111 (86.0%) - No. eve
7、nts M- = 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,随机化事件（月）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,Mok et al NEJM 2009 p947-57,肺腺癌一线治疗策略,8,日本III期随机对照研究验证IPASS结果,Kobayashi K, et al. 2009 ASCO 8016a Mitsudomi et al. Lancet Oncology 2010,HR=0.357, 95%CI 0.252-0.507,P0.001 HR=0.489 95%CI 0.336-0.710,P0.001,肺腺癌一线治疗策略,9,OPTIMA
8、L研究：EGFR患者接受厄洛替尼治疗mPFS达到13.7个月,PFS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,051015202530,时间（月）,Patients at risk Erlotinib82705129820 G/C722641000,HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001,Erlotinib G/C,Zhou CC et al. ASCO 2011.,肺腺癌一线治疗策略,10,EURTAC研究：西方人群的试验验证OPTIMAL结果,PFS probability,Erlotinib (n=86) Chemotherap
9、y (n=87),HR=0.37 (0.250.54) Log-rank p0.0001,Time (months),03691215182124273033,Patients at risk Erlotinib866354322117974220 Chemo 874920854310000,Data cut-off: 26 Jan 2011,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,9.7,5.2,ASCO 2011.,肺腺癌一线治疗策略,11,多项研究结果显示EGFR突变患者接受TKI治疗可获得类似一致的生存获益,1.Rosell R, et al. J Clin Oncol. 2011
10、;29(suppl): Abstract 7503. 2. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2010;21(8): Abstract LBA13. 3. Mok, et al. NEJM 2009. 4. Maemondo M, et al. NEJM 2010.,IPASS 3 （吉非替尼） N = 264; 132G,NEJSG0024 （吉非替尼） N = 224; 114 G,71.2,N/A,9.5,0.48 (0.36-0.64),73.7,89.5,10.8,0.30 (0.22-0.41),肺腺癌一线治疗策略,12,二线,维持,一线,含铂双药,贝伐珠单抗,E
11、GFR TKI,EGFR野生或状态未知,IV期，PS 0/1 非鳞癌,EGFR突变,Adapted and simplified from NSCLC NCCN Guidelines (version 3.2011),非鳞癌（包含腺癌）中EGFR突变患者推荐接受EGFR TKI治疗,肺腺癌一线治疗策略,13,EGFR野生型或突变状态未知患者的最佳治疗方案是什么？,肺腺癌一线治疗策略,14,贝伐珠单抗可抑制血管生成中关键的血管内皮生长因子（VEGF）,贝伐珠单抗通过结合并中和VEGF达到阻断VEGF诱导的肿瘤血管生成的作用,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 20
12、05; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995,残存肿瘤血管正常化,已有肿瘤血管 退化,抑制 新的血管生成,肺腺癌一线治疗策略,15,贝伐珠单抗的两项III期随机对照研究：E4599和AVAiL,PD
13、,PD,PD*,贝伐珠单抗,安慰剂 + 顺铂/吉西他滨（CG） x 6 (n=347),贝伐珠单抗 (7.5mg/kg) 每三周一次+ CG x 6 (n=351),贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每三周一次+ CG x 6 (n=345),未经治疗的IIIB/IV期或复发的非鳞型非小细胞肺癌 (n=1,043),贝伐珠单抗,卡铂/紫杉醇（CP） x 6 (n=444),PD*,PD,E4599 1（主要终点：OS） 2001年开始,*不允许交叉,未经治疗的IIIB/IV期非鳞型NSCLC (n=878),贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每三周一次+ CP x 6 (n=434),1Sandl
14、er, et al. NEJM 2006 2Reck, et al. JCO 2009,贝伐珠单抗,AVAiL 1（主要终点：PFS） 2005年开始,肺腺癌一线治疗策略,16,III期研究显示贝伐珠单抗显著提高ORR，使更多的非鳞癌患者达到缓解,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009,ORR (%),E45991,贝伐珠单抗15mg/kg+ CP (n=381),CP (n=392),p0.001,40 30 20 10 0,15,35,贝伐珠单抗 7.5mg/kg+ CG (n=323),贝伐珠单抗 15mg/kg+ C
15、G (n=332),Placebo + CG (n=324),AVAiL2,p=0.0023,p0.0001,20.1,30.1,34.1,ORR (%),40 30 20 10 0,肺腺癌一线治疗策略,17,贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Duration of PFS (months),0612182430,Probability of PFS,CP Bev 15mg/kg + CP,PFS in E45991,6.2 months HR=0.66 p0.001,1Sandler, et al. NEJM 2006; 2 Reck,
16、 et al. JCO 2009,PFSBev 15mg/kg,PFS in AVAiL2,Duration of PFS (months),0612182430,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,Bev 15mg/kg + CG,6.7 months HR=0.75 p=0.003,PFSBev 7.5mg/kg,6.5 months HR=0.82 p=0.03,PFSBev 15mg/kg,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Probability of PFS,肺腺癌一线治疗策略,18,贝伐珠单抗+化疗,ARIES (bevacizumab Registry: Investigation of Effectiveness and Safety),一线晚期非鳞型NSCLC (n=2,172),贝伐珠单抗 (7.5mg/kg or 15mg/kg) 每三周一次+ 标准化疗（至多6个周期）,SAiL (Safety of bevacizumab in Lung),PD,贝伐珠单抗治疗到疾病进展,一线晚期非鳞型NSCLC (n2,000),PD,贝伐
