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1、利尿剂抵抗的处理策略,中山市人民医院心血管内科CCU 黄炫生,心力衰竭中的心肾关系,House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundations primer on kidney diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267,Euro Heart J 2016, 37(27):21292200,2016年ESC心
2、力衰竭指南,4,适应证 有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患者均应给予利尿剂（I类，C级） 应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.51.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标,2014中国慢性心力衰竭指南：HF-REF的药物治疗利尿剂,HF-REF的药物治疗利尿剂,5,首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米 适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损 噻嗪类 适用于有轻度液体潴留、伴有高血压 袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱 保钾利尿剂,利尿剂,利尿剂的可能副作用,J Cardiovasc Med 2010，11:563570,利尿剂抵抗的临床意义
3、,利尿剂抵抗的定义,利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量的利尿剂不能达到理想的利尿效果。 理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr 常规利尿剂剂量：呋塞米80mg/天,利尿剂抵抗的发生机制,襻利尿剂剂效曲线呈S形，由三部分组成利尿阈值、有效利尿、最大利尿效应。,利尿剂抵抗的原因,患者依从性差 未按要求服药 钠摄入过多 药物吸收差 充血性心力衰竭 特发性水肿 近曲小管分泌差 肾衰及肾移植患者 充血性心力衰竭 老年人 使用NSAIDs,血流动力学因素 低血压及休克 低氧血症 降压药（ACEI） 利尿剂量效曲线偏移 充血性心力衰竭 肾病综合征 肝硬化 对利尿
4、剂慢性耐受 应用NSAIDs,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素) 血液滤过（b）,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴
5、胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（b）,联合应用不同种类的利尿剂,Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36,联合应用不同种类的利尿剂,Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤
6、过（b）,托拉塞米 高效：利尿效果是呋塞米的24倍； 长效：半衰期比速尿长，半衰期为3. 5小时, 每天可只用药1 次； 口服生物利用度(8090%)高于速尿（50%)。口服和非肠道给药疗效几乎相同； 极少出现“利尿剂抵抗”现象； 主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。,使用其他袢利尿剂,使用新型利尿剂,使用新型利尿剂：托伐普坦,托伐普坦： 推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血管疾病所致病死率（b类，B级）。 建议起始剂量7.515mg/d。,利尿剂抵抗的处理,
7、如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（b）,呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注,静脉应用利尿剂的剂量及调整,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉
8、点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（b）,利尿剂抵抗的处理,提高胶体渗透压：白蛋白,J Crit Care 2014, 29 (2) :253259,利尿剂抵抗的处理,提高胶体渗透压：白蛋白,J Crit Care 2014, 29 (2) :253259,利尿剂抵抗的处理,提高胶体渗透压：甘露醇,Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉点滴。 该方案的起始剂量为20%甘露醇250ml+呋塞米100mg持续静脉点滴以使尿量达到30ml/小时以上，必要时可剂量加倍。
9、初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，不易导致肾功能损害及低钠血症。,Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4,利尿剂抵抗的处理,提高晶体渗透压：高张盐水,治疗组给予每日2次的1.4%-4.6%的高张盐水150ml+呋塞米250mg静脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。达到NYHA心功能II级后，改为口服呋塞米50-125mg, bid。 高张盐水的浓度在血钠浓度125mEq/L、126-135mEq/L、135mEq/L患者分别为4.6%、3.5%及1.4-2.4%，但总容量不变。 结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升
10、高、住院时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远期死亡率在高张盐水组也明显降低（12.9% vs 23.8%，P0.0001）。,Paterna S, et al. Am J Med Sci 2011;342(1):2737.,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（b）,联合应用小剂量多巴胺的利
11、尿效果,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（b）,利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松,Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢
12、利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（b）,尿钠 (mEq/hr),尿量(mL/hr),尿钾 (mEq/hr),肌酐清除率 (mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,对照,脑利钠肽,P0.05,P0.01,A,B,C,D,0,1,2,3,4,利钠排尿，对K+及SCr无影响,对照,脑利钠肽,对照,脑利钠肽,对照,脑利钠肽,Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:318
13、4-3189.,脑利钠肽药理作用一,P0.05,P0.05,BNP增加速尿的利尿效果,BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min),脑利钠肽能增强利尿药 的利尿排钠作用, 而不降低肾小球滤过率,BNP利尿排钠作用部位,资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38,B
14、L组：速尿(1mg/kg/h) ，ivd 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min),资料来源：Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,BNP抑制速尿对RAAS的激活,随机双盲对照试验研究,16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时,RAP=右房压力； PCWP=肺毛细血管楔压； SVR=体循环阻力； SVI=心搏指数；
15、CI=心脏指数 HR=心率,脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱,对照组 (n = 4),脑利钠肽 (n = 12),资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38,新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌,脑利钠肽药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受体基因缺失小鼠,资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研
16、究报道 1997年美国自然科学杂志,敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。,敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。 图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。,脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑,权威指南推荐,利尿剂抵抗的处理,如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（b）,心力衰竭的超滤治疗建议,中华心血管病杂志，2016，44（06）:477-482,理论基础,利尿剂面临的挑战 约80%的ADHF患者使用利尿剂。 临床的难点：利尿剂抵抗（25-30%） 利尿效果不佳 产生低张尿，清除钠的作用较弱 电解质紊乱 神经内分泌系统激活
