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1、内 容 风险的概念和分类 Air break的背景 设计 /改造中所见的缺陷 工程解决方案 最新空气隔断装臵风险的概念和分类风险的概念“风险”是受到伤害的可能性以及严重性的结合体。4谁最有可能跌下去？如果跌落，谁受到的伤害更大？风险管理早期已经应用于保险业、安全管理、项目管理等很多领域。 风险降低的措施？风险分类 制药企业的风险大体上可分为二大类： 法规的风险 产品质量的风险 法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺，包括了产品风险基本共性要求对法规条款首先要求是理解，特别是要能够理解技术内涵，这样才能避免法规与产品质量的风险。 质量风险管理关注的是“质量”相关的风险。风险分类 质量风险管理的 2
2、个原则第十四条 应当根据 科学知识及经验 对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当 与存在风险的级别相适应 。Air break的背景空气隔断条款背景 50至 60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生 1965年至 1975年，从市场撤回 LVP（大容量注射剂）产品超过 600起，其中 410病人受到伤害， 54人死亡。 1972至 1986的 15年间，从市场撤回输液产品的事件高达 700多起，其中 1973年为 225起空气隔断条款背景 1970至 76年，爆发的败血症病例： 71年 3月第一周内，美国 7个州 8个医院
3、发生了 150起败血症病例。一周后，败血症病例激增至 350人。 71年 3月 27日止，总数达到 405个病例。经查污染菌为欧文氏菌及阴沟肠杆菌。 72年，英国德旺波特 (Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致 6起败血症死亡病例。空气隔断条款背景 频频出现的事件及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致 FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国 4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：1、水系统
4、2、 HVAC系统3、灭菌柜的设计、结构、运行和维护4、产品的最终灭菌空气隔断条款背景5、氮气、压缩空气的制备、分配和使用6、有产品质量有关的其他公用设施的7、仪器仪表及实验室管理8、注射剂生产质量保证全过程的控制其中在工程方面，也有不少重要的发现 生产设备与排水管路直接相连，导致污染的风险 灭菌柜温度分布不均，体现不出系统的最冷点，需通过设计及验证解决 灭菌柜设计不合理，温度波动范围较大等Air Break 历史背景对于以上问题 FDA提出的解决办法：1、建立大容量注射剂 GMP规程草案2、确定验证作为保证产量质量体系重要手段3、对于一些设备或设施在设计、运行过程中存在的缺陷进行了重新的修改
5、，如设备、设施在排水时均应设臵空气隔断装臵，防止下水管内废气或废水的倒流。Air Break 历史背景 70年代污染 LVP药难影响因素：设计 -工程 -灭菌等左图存在的问题：1、蒸汽进入灭菌柜内设臵有挡板，进入的蒸汽均在柜顶部，并挤压空气，造成柜内温度分布不均匀2、底部排水管直接与下水管连接，有二次污染的风险3、柜内温度检测点只设臵在柜顶部，腔体内没有设臵监测和记录探头FDA药品 cGmp法规第 21章第 211节 211.48管件(b）排水管应大小适宜，与污水管直接连接处应安装空气隔断或其他防止倒灌的机械装臵EU cGmp无菌药品指南 26. 无菌生产的 A/B级区内禁止设臵水池和地漏。在
6、其它洁净区内，生产设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净要求更低级别区，地面排水管路应设隔离装臵或水封，防止倒灌。WHO 无菌药品 -2010 11.6 应尽可能避免设臵水池和地漏，用于无菌制造的A/B级区内不应设臵水池和地漏。排水管路或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并装有易于清洁的水封，有空气阻断装臵，可防止倒灌。任何地面引水道应是开放式的（明沟），便于清洁，其同外部排水系统的连接方式应能防止微生物侵入。 从技术角度讲，洗手池不需要 air break，但应设臵水封，防止污染气体从下水道进入洁净区。新版 Gmp附录 1-无菌药品 第二十九条 无菌生产的 A/B 级洁净区内禁
7、止设臵水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装臵以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。ASME BPE2009-排水装置应有空气隔断ASME=American Society of Mechanical Engineers美国机械工程师协会药品 GMP指南 -无菌药品 第 407页工器具的清洗、灭菌、转移对条款及名词的理解 Drains = 排水管路； Air break=空气阻隔（设备、水池与排水管路之间）； Floor drains = 地面排水装置 明沟；非 A/B级别，要求 有水封； Trap或 wa
8、ter seals =可让水通过，又能防止下水道气体 倒流的 U形或 S形隔臭管 = 水封。 欧盟 air break 设在 the machine or sink 和 the drains之 间。 Machine可以是生产设备，如配液罐、灭菌柜、冻 干机、洗瓶机、洗胶塞机等 欧盟的 Sink是贮水罐、水池、水糟类设备。对条款及名词的理解美国建筑给排水 Air Break:空气隔断（排水）。指卫生器具的排水管出口在地面或溢流沿以下，但是与受水器的底部或污水水面之间隔着一段空气。 Air Gap:空气间隙。 1. 排水中指排水管出口距离地板面或受水器的溢流沿之间的空气层距离。 2. 给水中指水嘴
9、出口与水池、卫生器具或其它设备的溢流沿之间的距离。见“ Flood Level Rim”条的解释。 Area Drain:雨水排水口。相当于没有存水弯的地漏。常设在阳台、窗井等处。 Attendant Vent Stack:辅助通气立管。欧盟条款中的 sink是什么Floor drains=地面排水装置(国内常用洁净地漏来代指）洁净地漏的工作原理地漏设计时使用捕水器以防止气味泄露到工艺或技术区域。此功能可通过将排水管延长至排水槽底部之上，存有一部分液体，再盖上一个接触到排水管或排水槽底部的盖子，以密封排水管中的空气。同样也有可开关的盖子，当没有管理人员批准时，关闭排水开关。水槽和一些工艺设备有
10、一个 U形弯的捕水器安装在底部就如普通家用的一样。在生产厂房，排水要求定期消毒，例如使用次氯酸溶液，并且应定期检查残留水是否蒸发。应注意使用的消毒剂与排水管道的兼容性。基于以上原理，对于在制药企业中不可私自在 C级区域设臵地面排水（带盖或不带盖的）详见右图：洁净地漏装臵设计图空气隔断装置原理空气隔断是为了防止排水回流到工艺管道的。如下图所示，废水管道有可能回流，好的空气隔断设计在回流前会溢流。空气隔断也可以防止微生物沿着管道向内生长或产生微粒造成污染空气隔断装置原理排水过程的分配：1、右图为一个带有空气隔断容器，注射用水从CNC区域来过，容器作为注射用水使用点之一，其水质取样和容器排水均设臵有
11、空气隔断装臵。2、在排水过程中废气处理 ,是需要特别的注意，因废液排放时有一定的压力（重力影响），在排放废气有可能进入到没有安装空气隔断的设备，造成产品受到污染，滋生微生物。并且负压也可能造成地漏中的液体倒吸进入下水管道中去。所以一个良好设计的空气隔断装臵将有效的避免以上问题的出现，并保证排水能够自由的进入下水管道中去。排水的原理和方式 排放的方式有两种：1、干排放2、湿排放3、蒸汽凝结水的排放4、高压和非高压废液的排放排水的原理和方式 Dry vent. 干 排的原理 The main type of vent we will use in the drain distribution sy
12、stem is a dry vent. 排水管网最主要的排水方式为干通。 If we imagine a small necked bottle filled with water and invert it, the water doesnt drain as no air can enter it. 我们可以想象，一个小口瓶装满水后再倒置过来，水并不会流出，因为空气进不去。 If we make a hole in the top while the bottle is still inverted, then the water drains easily. This is a dry
13、vent. 我们也可以想象，如果倒置的瓶底有个洞的话，水会很容易的流出来。这就是所谓的干排法。 In facilities each sub header and header will have vents to allow air in to freely drain and equalisepressures in the system. 在设备设施上，每个集水管及其分支都应该能让空气进入并与大气压保持平衡，以顺利的排水。排水的原理和方式 Wet vent湿排的原理 Correspondingly, if we imagine the original bottle tipped ont
14、o its side, water will drain out as air enters the spout above the water. This is a wet vent. 与干通相对应的，我们可以想象如果把瓶子慢慢侧转过来，水会随着空气的进入液体上方而流出来。这就是所谓的湿通。 This requires that the horizontal drain line is big enough so that draining water never fills it to the top. It can be used for low waste flows over sho
15、rt distances, where there is limited technical space. 这个要求水平的排水管足够大（管径大）以保持污水不会充满排水管顶端。此方式可用于排水量少，管道短，技术夹层空间小的情况。排水的原理和方式 Pure Steam Condensate drains. 纯蒸汽冷凝水排水 Pure steam condensate lines such as SIP and DIP will be routed to a contained dedicated line, with a non-return valve below each users steam trap, to ensure that there is no back flow. Air breaks will not be used for the reasons discussed in Appendix 5. 纯蒸汽冷凝水管道如在位灭菌和在位消毒，将沿着专有的管路流动，在每个使用点的疏水器下装有止回阀，以防止回流。 A quench pot will be installed in the autoclaves, supplied by the autoclave vendor as an integral part
