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1、1,细菌的耐药机制与抗菌药物的选择,2,主要内容,一、细菌耐药现状 二、近年来发现的典型耐药菌 三、细菌耐药机制 四、减少细菌耐药的方法 五、重要感染标本的采集方法 六、药敏结果判断标准及临床意义 七、抗菌药物的合理使用和常见耐药菌的治疗,3,适者生存 -达尔文 有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。,4,细菌耐药性的产生,1929年Fleming发现青霉素并随后由Florey和Chain用于临床而取得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来，它使人类的平均寿命延长了15年以上。但是，随着青霉素的广泛应用，发现了耐药菌的产生。1941年用2万单位青霉素能够控制的感染逐步上升到用20万、100
2、万甚至更高的单位才能控制，人们第一次把细菌耐药性的问题提到重要的日程。,5,科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力地解决了当时的细菌耐药性问题。但是，随着更多的抗生素特别是第二代和第三代头孢菌素的广泛使用，产生了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methi cillin resistant Staphylococcusaureus，MRSA)，它对许多抗生素产生耐药性。细菌耐药性问题又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的开发和MRSA的出现都是抗生素化疗史上的重大事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。,6,据统计，1992年美国13000人死于耐药菌的感染， 1995年在临床发现的
3、葡萄球菌有96是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。 国内的有关资料表明，1998年的MRSA出现频率比 1996年高3倍，青霉素耐药肺炎链球菌(penicillin resistant Streptococcuspneu moniae，PRSP)的出现频率高达30。一度被认为不治之症的结核病曾用链霉素治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医生难以对付的“超级细菌”。,7,细菌耐药性变异的趋势近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现： （1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高； （2）凝固酶阴性葡萄球菌（
4、CNS）引起感染增多； （3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地 区传播； （4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染； （5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。,8,不断增加的耐药性,最新报告,在美国大约50%金葡菌为MRSA,也是医院ICU院内感染50%的致病菌 表皮葡萄球菌对内酰胺类抗生素明显耐药 肠球菌约30%对万古霉素耐药 铜绿假单孢菌约20%对QNs耐药,15%对亚胺培南耐药 肺炎球菌约50%对青霉素耐药 金葡菌对万古霉素也明显耐药(须816g/ml) 。 N Engl J Med 2004;
5、351:523526,9,不断增加的耐药性,在中国,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)约30%,耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌(MRSP)巳高达73%,并由高耐药基因(erm基因)所产生 。 19942001年,我国32家医院,重症感染患者分离出10,575株G-菌中,属非发酵糖革兰阴性杆菌的铜绿假单孢菌占19.7%,不动杆菌占13%,嗜麦芽缩窄单孢菌占3.9%,分别位于第一、第四、第七位,与美国相似。共同特征是环境菌天然耐多药均可引起器械相关性感染。 8年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高20%37%,如头孢他定敏感率由95.8%降为78.8%;环丙沙星由75.4%降为63.2%;哌拉西林
6、/三唑巴坦由93.0%降为80.7%;亚胺培南由91.5%降为75.4%。 中国抗生素杂志 2004;29:193196,10,医院获得性感染显著增加; 美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致; 食源性感染大幅度增加; 全球每年死亡5200万人,其中1/3死于感染性疾病,占死因第一位; 耐药性问题已成为全球性问题;,来自WHO的报告,11,来自WHO的报告,中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药 在初级医疗保健体系中30%60%患者使用了抗菌药 私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药 对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍,12,专家评论：最近25年来，FDA除批准利奈唑烷外，基本上无新
7、抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。(此药2000年问市,目前己有2%3%肠球菌耐药) 。 JAMA 2001;285:601-605,开发新抗菌药越来越难,13,耐药的速度越来越快 耐药的程度越来越重 耐药的细菌越来越多 耐药的几率越来越高 总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价,耐药性的严重性与复杂性,14,使患者不能得到有效的治疗 使患者患病时间延长 使患者死亡的危险性增大 使感染性疾病发生流行的时间更长 使其他人感染的危险性增加 使抗感染的费用急剧增加,细菌耐药性的危害,15,细菌耐药性,先天性耐药性(Intrinsic
8、 resistance)又称原发性耐药性 、遗传性耐药性,内源性耐药性 获得性耐药性（ Acquired resistance）:又称继发性耐药性 、非遗传性耐药性,外源性耐药性, 假性耐药性(Pseudoresistance) 交叉耐药性(Cross resistance),16,先天性耐药性,概念：指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，亦称为天然耐药性细菌。其耐药基因来自亲代，存在于其染色体上，具有种属特异性。 特点：始终如一，由细菌的种属特性所决定，可以从理论上推测。 抗菌药物对细菌能够起作用首要的条件是细菌必须具有药物的靶位。,17,18,19,20,又如肺炎克雷伯菌对氨苄西林、 嗜麦芽窄
9、食单孢菌对亚胺培南天然耐药; 磷霉素对鲍曼不动杆菌,21,获得耐药性,概念：指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型，其耐药基因来源于基因突变或获得新基因。 获得性耐药性:大多是抗微生物药物诱生,如MRSA,ESBLs,PRSP; 获得性耐药性,依耐药程度又分为相对耐药(又称中间耐药)和绝对耐药(又称高度耐药), 影响获得耐药性发生率的三个因素： 药物使用的剂量 细菌耐药的自发突变率 耐药基因的转移状况,22,假性耐药性：体外试验无活性而在体内有活性,如大肠埃希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦;铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐药性; 交叉耐药性：耐药性在结构相似药物间传递所致。,23,细菌耐药现状
10、,PRSP、MRSA/MRSE、VRE ESBL、AMP-C、金属酶 MDR、TDR结核菌,24,近年来发现的典型耐药菌,25,近年来发现的典型耐药菌,26,临床病症 细菌学原因 泌尿道感染 产b内酰胺酶大肠杆菌属 呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产b内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌 结核病 多重耐药分支结核杆菌 淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属 腹泻 多种耐药沙门菌属、志贺菌属以及弯曲菌属,社会获得性耐药菌株,27,MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌 对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌（VRE） 多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属,医院获得性耐药菌株,28,机 制 举
11、例 1.产生药物失活酶 内酰胺酶;钝化酶;一种细菌也可产多种酶 2. 靶部位发生改变 PBPs改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉 素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶改变使喹喏 酮类(QNs)耐药 3. 靶旁路系统 新建PB2使甲氧西林对金葡菌耐药 4.代谢途径改变 如磺胺类耐药,细菌自己合成叶酸 5. 膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成生物膜(Biofilm)， 如亚胺培南对绿脓杆菌耐药 6. 膜泵外排 目前已知有5个家族、20多种外排泵，如转运抗生 素的内膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出细胞的 外膜蛋白OprM;连接膜与外排蛋白的膜连 接蛋白MexA等,临床最有意义的是MexABO
12、prM是四 环素、氯霉素、 QNs等最常见的耐药原因,耐药性的机制,29,1, 2, 3, 4,为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制 5, 6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制,耐药性的机制,30,31,下图所示为药物进入细菌胞内的途径和细菌对抗菌药物产生耐药性的各种可能机制。,32,耐药机制,灭活酶和钝化酶 内酰胺酶 氨基糖苷钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 红霉素酯酶,药物通透性降低 革兰阴性菌外膜蛋白减少或消失 革兰阳性菌肽聚糖层阻碍药物进入 某些细菌外膜上的药物泵出系统,33,耐药机制,药物作用靶位的改变 核糖体的改变 大环内酯、林可霉素 DNA解旋酶、拓扑
13、异构酶的改变 喹诺酮类 PBP的改变 内酰胺类 二氢叶酸还原酶的改变 甲氧苄啶,34,内酰胺类药物耐药,革兰阳性菌中，PBPs的改变是主要原因 革兰阴性菌中，产内酰胺酶是主要原因 另外在革兰阴性菌中外膜通透性降低(OmpF、OmpC等)和主动外排(MexAB-OprM等)也起一定作用,35,内酰胺类药物耐药-PBPs改变,PBP改变包括获得新的对抗生素低亲和力的PBP和本身发生修饰导致对抗生素亲和力下降的PBP，前者主要发生在葡萄球菌中（PBP2a)，后者主要发生在肺炎链球菌中(PBP1a/PBP2x/PBP2b)。 粪肠球菌和屎肠球菌对低水平青霉素的固有耐药是由于青霉素低亲和力的PBP5，粪
14、肠球菌的高水平耐药与PBP5过量产生和氨基酸突变有关。,36,内酰胺类药物耐药-内酰胺酶,内酰胺酶与PBP在空间结构上相似，能结合并水解内酰胺类抗生素。 目前90以上的金黄色葡萄球菌中的内酰胺酶属于Bush 2a组酶（青霉素酶），包括四个功能相似的亚型，几十年来金黄色葡萄球菌中的内酰胺酶一直没有发生进化。,37,内酰胺类药物耐药-内酰胺酶,阴性菌中的内酰胺酶： 广谱酶（TEM-1、TEM-2、SHV-1） ESBL（超广谱-内酰胺酶） IRT(耐酶抑制剂广谱酶) AmpC（染色体、质粒） 碳青酶烯酶,38,外膜通透性降低和主动外排,内酰胺类药物耐药,39,使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓
15、度而耐药，而且是导致多重耐药的重要机制 目前研究表明主要有两大类外排系统：特异性（单一性）外排系统和多种药物耐药性（multidrug resistance，MDR）外排系统。,40,一般来说，两个外排系统的作用都各不相同,其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物（药物），常常是某一类的抗生素，如四环素、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗菌药或者一些结构和功能不相关的复合物。,41,低耐药性主要是指外排泵所导致的MIC的升高是有限的，这从各种对铜绿假单胞菌耐药的研究中可以看出。Ikonomidis在研究铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药性中发现，美罗培南对外排泵mexB和m
16、exY的突变菌株的MIC只比普通菌株高4倍，显然，这样的耐药性并不能给抗生素的使用带来不能克服的困难。但是，低耐药性是不是存在于所有外排泵导致的耐药中，还有待于进一步研究。,42,痰培养+药敏：铜绿假单胞菌,43,氨基糖苷类药物耐药,氨基糖苷类抗生素主要作用于需氧革兰阴性杆菌的革兰阳性球菌，对链球菌和肠球菌往往无效。天然氨基糖苷类药物耐药主要是药物的摄入减少，而获得性耐药主要是由于细菌产生质粒编码的修饰酶。此外，获得性耐药也可通过染色体变异引起的核蛋白体靶位改变或抗生素摄入减少产生。,44,大环内酯、林可霉素耐药,在革兰阴性杆菌中，细胞壁外膜对疏水性药物的渗透性低是导致细菌对大环内脂类和林可霉素类固有耐药的原因。而阳性菌中获得性耐药多见于核
