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1、抗癫痫药物的选择,北京天坛医院神经内科 崔韬,2,Although AEDs are called “antiepileptic,” they do not cure epilepsy, but just suppress seizures while the medications are in the body,3,Primary,Types of,s,(focal),4,5,seizure,seizure,癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等,认知功能障碍,社会功能障碍 学习/就业/婚姻,心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感,医源性损伤。,生活质量降低,生育功能。,6,不容乐观的的现
2、状,全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1 中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2 癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少 有一个针对癫痫病人的完整的防治计划 许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1 特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1 儿童 妇女 老年患者,1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 2，Natl
3、 Med J China, April 10,2002, Vol 82,No.7,7,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Bromide,Phenobarbital,Phenytoin,Primidone,Ethosuximide,Sodium valproate,Benzodiazepines,Carbamazepine,Vigabatrin,Zonisamide,Lamotrigine,Felbamate,Gabapentin,Topiramate,Fosphenytoin,Oxcarbazepine,Tiag
4、abine,Levetiracetam,More,Year,AEDs,AEDs的发展,8,9,AEDs分类,10,癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强 直阵挛,复杂部分 性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,广谱的药物有三个药物可以选择,在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素,11,Carbamazepine (Tegretol),机制 钠通道. 成人剂量： 400 mg tid 起始量200 mg bid ，一周后加量，每次加量200mg/日，直到 400 mg tid,12,药代动力学 口服吸收良好 80%蛋白结
5、合率 强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗效：华法令、避孕药 肝脏代谢 半衰期30h 血药浓度： 6-12 g/ml,13,副作用,胃肠道不适 头晕、头痛、共济失调、复视等 过敏反应 肝炎 发育畸形 低钠血症/水中毒 白细胞减少或再障 体重增加 严重的皮疹 called Stevens-Johnson syndrome. Asian descent with HLA-B*1502 antigen,14,药物相互作用,肝药酶诱导剂降低其血药浓度 e.g. 苯妥英，苯妥英，利福平 肝药酶抑制剂升高其血药浓度 e.g. 红霉素，异烟肼 ，维拉帕米il， 西咪替丁,15,oxcarbazepi
6、ne (Trileptal),与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效相当但副作用轻微,（低钠血症除外） 对部分肝药酶代谢有影响 成人剂量 600 mg bid 起始量 150 mg bid, 每周增加一次，每次150mg/d ，最大量2400mg/d 可以与卡马西平快速调换 （300200）,16,Phenytoin(Dilantin),机制：钠通道. 成人剂量 300-400 mg /d 起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大,17,口服吸收良好 80-90%蛋白结合率 肝脏代谢失活 肝药酶诱导剂 饱和型代谢曲线 血浆半衰期20h 血药浓度
7、：10-20ug/ml,18,副作用:,剂量相关性: 胃肠道不适 神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震 镇静,19,副作用,非剂量相关性: 牙龈增生 毛发增生 巨幼红细胞性贫血 过敏反应 (主要是皮肤及口腔粘膜损伤， Stevens-Johnson syndrome. ) 肝炎 少见 致死性发育畸形 出血性疾病 (幼儿) 骨质疏松,20,药物相互作用,肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等 肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等,21,lamotrigine (Lamictal):,广谱 (肌阵挛除外)， 多种机制：钠通道，谷氨酸释放 副作用 头昏与疲倦 轻度认知障碍 (t
8、hinking) 皮疹, 特别是加量较快时 其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等 对肝药酶无影响 成人剂量 200 mg bid 起始量 25 mg/d ,一周后加量，直到 200 mg bid , 合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。 可用于情绪稳定剂,22,clonazepam (Klonopin),机制： GABA 对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效 副作用 镇静（类似安定） 记忆障碍 心境改变 成瘾，药效减低 减药困难 成人剂量 0.5-1.0 mg tid 起始量0.5 mg qn, 如无嗜睡，第二天加至 0.5 mg bid. 一周后仍
9、发作可加量至 0.5 mg tid,23,phenobarbital (Luminal),机制： GABA 较强的肝药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜 副作用： 镇静 思考/记忆障碍 抑郁、行为异常 长期骨质异常 需要缓慢加量缓慢减量. During pregnancy, there is a significant rate of birth defects 成人剂量约 100 mg /d，最大量240mg/d. 起始量 30 mg 睡前。 需缓慢减药,24,valproic acid (Depakote),标准的广谱AEDs 机制 GABA (at least in very high dos
10、es) neurotransmitter called NPY to block seizures maybe also on calcium channels. 成人剂量 250 mg - 500 mg tid, but dose can be higher. 起始量 250mg qd，通常用到500-1500mg/d,25,肝脏代谢 口服吸收好 肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰 半衰期：15h,26,对失神、肌阵挛发作有效 对全面性强直阵挛发作有效 对部分性癫痫较卡马西平差 与卡马西平一样可用作情绪稳定剂,27,副作用：,胃肠道不适（可缓慢加量） 增加食欲和体重
11、 脱发（暂时） 肝毒性 血小板减少 神经管发育畸形（孕妇禁用） 多囊卵巢,28,gabapentin (Neurontin),安全但疗效差 机制：GABA和钙通道 与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出 副作用有 动作不稳, 体重增加, 疲倦, 头昏 成人剂量 300-600 mg tid, 最大量 1200 mg tid 起始量 300 mg /d, 分3次或顿服，12月的时间加量至治疗量。 还可用于慢性疼痛,29,levetiracetam (Keppra),广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量 500 mg bid 不与其它药物作用，不与蛋白结合， 经肾代谢，
12、无肝药酶作用（YP450 isoenzymes, epoxide hydrolase, or UDP-glucuronidation） 副作用 头晕、头昏 疲倦 失眠 易激惹或心境改变 上呼吸道感染 成人 500 - 1500 mg bid 起始量 250 mg bid 一周后加量 500 mg bid, 直到 1000 mg bid，可达3000mg/d.,30,topiramate (Topamax),机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作. 口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17% 副作用： 思考与记忆障碍（ about 1/3rd） 肾结石（ 1-2%） 少数可致青光眼 (inc
13、reased eye pressure) 体重减轻 感觉异常 致畸 成人剂量 150-200 mg bid. 起始量 25 mg qd, 每周加量一次25mg，bid，直到 100 mg bid. 或增加至 200 mg bid 也可用于偏头痛,31,AEDS的副作用,生活质量 不仅与癫痫的控制有关 还与药物的以下影响有关 认知 心境 (如 抑郁, 焦虑, and 易激惹), 精神运动障碍, 性功能障碍, 外观改变, 骨胳, 体重等.,32,需要停药的副作用:,Clobazam: 行为异常, 易激惹 Topiramate: 语言障碍, 青光眼 Levitiracetum: 心境和行为改变 La
14、motrigine: 药诊 2:A1-A50.,45,专家对部分性癫痫的诊治意见,单药,第二次单药,2 AEDs,继续换用其他AED单药治疗,开始手术的评估,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,癫痫的药物治疗,治疗是否恰当? 何时开始治疗? 如何开始药物治疗? 何种药物? 剂量? 何时联合治疗? 药物治疗的风险? 疗程的长短?,47,癫痫的药物治疗,治疗是否适当? 何时开始治疗? 如何开始药物治疗? 何种药物? 剂量? 何时联合治疗? 药物治疗的风险? 疗程的长短?,AEDs的选择因素,痫性发作的类型 癫痫综合症的类型 AEDs的
15、副作用 年龄与性别 应用的方便性 (剂量调节的方便性) 经济性,49,Best first AED,没有统一的用药定式 药物的选择依据: 疗效 Efficacy 耐受性 Tolerability 方便性 Affordability,50,Best first AED,疗效: 主要与发作类型有关 Step.1 明确癫痫综合症的诊断 Step 2 如果诊断不明, 尽量明确是否为 JME or 失神 卡马西平 drug of choice 失神发作: Valproate, Ethosuximide,57,Best first AED,婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分性或全面性 Eg: Dravets
16、 syndrome ( severe myoclonic epilespy of chiildhood) usually presents with hemiconvulsion. Infantile spasm: Pattern can change from generalised to partial seizures,58,Best first AED,疗效: 如果痫性发作无法分型或分类 Valproate, lamotrigine or topiramate, Levitiracetum,59,Best first AED,耐受性: Valproate Newer AEDs are costly compared older ones,60,Newer AEDS,新药的真正优势? 是否可以替代传统药物? 新药的高价格是否提示具有高疗效? 我们如何应用新药?,61,Newer drugs
