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1、药物警戒与临床用药安全 Pharmacovigilance & medication safety,曾 繁 典华中科技大学同济医学院 2007. 11. 23,1,提 纲,2,药物警戒的定义及工作内涵 (The definition and contents of Pharmacovigilence )药品不良反应报告和监测（Adverse drug reaction reporting and monitoring）药源性伤害(疾病)的致因分析（Analysis of causes for Drug-induced injuries ）临床用药错误（Medication error）的表现及
2、危害药物治疗错误的防范（Prevention of medication error ）,药物警戒作为药物流行病学( PE )的分支学科， 专注研究上市药物在大范围人群中使用中的 药物不良事件(ADEs) 或药物不良反应 (ADRs) Pharmacovigilance is a branch of pharmacoepidemiology but is restricted to the study, on an epidemiological scale, of drug events or ADRs.” 从 PE 至 PV，体现 ADRs 监测工作的发展和深化。,From Edited
3、by R.D.Manna and E.B.Andrews , 2002 John Wiley &Sons, Ltd,药物警戒与药物流行病学,3,药物警戒的定义及意义,定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关的不良事件意义：建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义,4,药物警戒与药品上市后评价,新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性 新药上市后，须对其在大范围人群实际应用的 有效 性和安全性,进行上市后监测 (非干预性研究) (post marketing surveilance)新药
4、上市后临床研究 (干预性研究) -上市新药长期应用的安全性、有效性评价 -上市新药与不同药物联合应用的安全性、有效性评价 (临床药物相互作用研究) -新药用于特殊人群（如儿童、孕妇、老人或肝肾 功能不良的患者）患者的安全性、有效性评价,5,上市前药物临床试验的局限性,样本量小，难以发现频度1%的不良反应观察期短, 难发现长期用药的不良反应及 滞后反应病例病情单一，缺少特殊患病人群用药经验临床用药情况单一，无法了解药物相互作用,民众自我药疗（self-medication）行为逐渐增多存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势传统药物超越传统文化范围的
5、广泛使用传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在危险互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径医疗质量降低，不合理用药现象十分普遍 广泛社会实践中，药物警戒范围已从一般化学药品 扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器 械及疫苗,6,上市药物相关安全问题大量增加的原因,风险监测:通过药物不良反应的报告和监测, 早期发现药物不良事件信息药物不良反应信号：确定一种不良事件与 某一药物间存在因果关系的信息信号收集:风险信号的收集、整理与发掘评估风险:综合评价上市药品的风险与效益防范风险:采取适当方法与策略，最大限度 降低上市药品的安全性风险,7,药物警戒的工
6、作内涵,ADRs报告和监测是药物警戒的基础,8,ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径ADR志愿报告体系(spontaneous reporting system), 是上市后药品临床安全性评价的重要基础 ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率的高低和信息 质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门 的精心组织和领导，以及医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达一定高度，报告质量基本反映所报病例 的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用,ADR报告和监测管理办法中药品不良反应定义: “合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”根据定
7、义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件.强调ADR定义, 有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。,9,(2004. 3）,ADRs报告和监测是药物警戒的基础,11,药品 不良反应氨基比林 粒细胞缺乏氯霉素 再生障碍性贫血氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经病（SMON）依托红霉素 胆汁阻塞性肝炎氟烷 肝细胞肝炎甲基多巴 溶血性贫血口服避孕药 血栓栓塞普拉洛尔 硬化性腹膜炎利舍平 抑郁他汀类 横纹肌溶解症沙利度胺 先天性畸形,严重和非预期不良反应的实例,What
8、 we see is “Tip of the unreported iceberg”,11,药品不良反应仅是构成 临床药源性伤害的因素之一,What we see is “Tip of the unreported iceberg”,11,药物不良反应假药、劣药所致药源性损害临床用药错误（medication errors, ME）药物效应缺乏 (lake of efficacy)任意扩大药物临床适应证所致伤害药物的急性、慢性中毒病例药物的滥用和误用药物与化学品、或药物与食物的不良相互作用,12,临 床 药 源 性 伤 害 的 来 源 分 析,临 床 药 源 性 伤 害 的 来 源 分 析,药
9、物已知不良反应不可避免 可避免,药物治疗错误,药品质量问题，假、劣药品,可预防的药物不良事件,对患者药源性伤害（致伤, 残或死亡）,未知因素：非预期不良反应非临床适应证患者 的应用未试验人群的应用,13,可预防的药物不良事件,An adverse drug event or near miss that is preventable with the current state of medicine knowledge.（WHO. The importance of pharmacovigilance - Safety monitoring of medicinal product. 200
10、2）,依靠现代医药学知识,可防范的药物不良事件或潜在的药物不良事件。,14,2003年8月，SFDA 药品不良反应信息通报明示: 鱼腥草注射液可能引起严重不良反应， 临床表现: 抽搐, 昏迷, 过敏性休克, 呼吸困难, 过敏性皮疹 提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计: 截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂ADR报告5,488例, 严重ADR 258 例, 死亡 44例, 2006年16月致死病例 25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定 ( 2006.6 )SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知 ( 2006.9 ),10,
11、鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件 -非预期ADE (说明书未标明),罗非昔布（万络）与心血管不良事件,APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究 多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始)旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤 患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2600名万络25毫克组与安慰剂组比较性研究 万络用药长达18个月后, 心血管事件(心脏病、 中风) 发生几率相对安慰剂组增加 3倍默沙东公司决定对万络进行全球召回 2004年10月1日，开始实施全球召回万络计划,罗非昔布（万络）与心血管不良事件,新药存在非预期ADR典型案例,可预防的药物不良事件,14,假药(counter
12、feit medicine)、 劣药(substandard product) 所致药源性损害是危害上市 药品安全重要因素,15,WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004 2007,Poster used incampaign to raise awareness of the dangers of counterfeitmedicines,齐二药 “亮菌甲素”假药造成人死亡,假劣药品是造成药害事件 的重要原因之一,16,第1例急性肾功能衰竭病例发生于2006年4月24日5月1日,中山三医院向广州市ADR中心报告5月3日广州市ADR中心
13、接到正式事件报告5月9日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇 而检出相应浓度二甘醇7天查出假药真象 - 药检奇迹, 药物警戒成功案例,齐二药 “亮菌甲素”假药,17,历史上的二甘醇事件( 1 ),美国公司 HaroldWotkins ， 1937年 用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂 用于治疗儿童感染性疾病1937年910月间，美国南方发现患 肾功能衰竭病人大增, 共发现358名病人 死亡107人成为20世纪影响最大药害事件之一,18,历史上的二甘醇事件( 2 ),1990年1月-1992年12月孟加拉国达卡地区医院收治不明原因 儿童肾衰
14、竭病人339名，其中236名死亡病因追踪: 病儿服用退热净酏剂 厂家以二甘醇代替丙二醇生产退热净 酏剂,19,20,19951997年，海地。87名儿童服用被二甘醇污染的退烧药物而死亡海地一家公司从德国进口退烧药物的原料药及赋形剂， 被疑二甘醇污染所用原料药和赋形剂该海地公司总裁相信德国产品质量, 未对这些原料 进行检测德国公司从第三国进口原料药和赋形剂，最后追溯 到生产厂，由于生产厂不配合调查而无果轻信、失职，酝成重大劣药药害事件,历史上的二甘醇事件( 2 ),1992年，阿根庭 使用含二甘醇的propolis syrup治疗上呼吸道感染 29 例发生代谢性酸中毒、肾损害 其中15例死亡。 1998年，印度 36名儿童肾功能衰竭(大多数不足2岁,最小才两个月) 33名死亡，证实服用含17.5二甘醇的止咳糖浆 此事件经3个月调查方被证实,
