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1、.,1,第四章 芳香族化合物的取代反应,芳香族化合物(arormatic compounds)是苯以及化学性质与苯类似的化合物。许多药物含有芳香环(简称芳环)，芳香环上的取代反应在药物合成工艺路线设计中具有重要的地位。 绝大部分有机芳香族化合物的取代反应(substitution reaction)可以分成： 亲电取代(electrophilic substitution)反应； 亲核取代(nucleophilic substitution)反应； 自由基取代(free radical substitution)反应三大类。,.,2,4.1 芳香族化合物的亲电取代反应 芳香族化合物一般为扁平环
2、状结构，芳香环平面的上下方有电子云，由于共振，这些电子把各碳原子核拉得更紧。但是与电子相比较，这些电子结合仍较为松弛，因而有利于亲电试剂的进攻。代表性的反应有硝化(nitration)反应、磺化(sulfonation)反应、卤化 (halogenation)反应和Friedel-Crafts反应等。,.,3,一、硝化反应 在有机化合物中引入硝基，形成含C-NO2键的反应称为硝化反应。凡不是在碳原子上引入硝基的反应都不是硝化反应。,硝基化合物常为合成药物的重要中间体。 经过不同条件的还原反应可以使硝基化合物变成胺、羟胺、偶氮化合物等。 通过胺变成重氮化物，又可制得其他各类有机化合物，因此硝化反
3、应为制药工业中常用的一类重要反应。 合成中以芳香环及芳杂环上硝化反应为主。脂肪族化合物硝化时有氧化-断键副反应，工业上很少采用 。,.,4,在芳香环或芳杂环上引入硝基，多采用直接硝化法，即芳香族化合物与硝酸或硝酸和其他酸(或酸酐)的混合物作用发生硝化反应。实际反应中硝酸和硫酸的混合物(简称混酸)生成NO2+(nitronium ion)，对芳香环作亲电进攻。,.,5,混酸硝化可以增加有机物的溶解度，减少硝酸的氧化作用。所以用混酸硝化较单用硝酸硝化的反应速率快，因而产率较高。 水份影响NO2+产生 混酸硝化时，反应有水生成，硫酸的浓度逐步变稀，硫酸和硝酸将分别离解为水合氢离子和相应的负离子，使硝
4、鎓离子的浓度降低。从而影响硝化反应。 HNO3+H2O=H3O+NO3-(没有NO2+生成),.,6,混酸中的硫酸和硝化反应终了时废酸中水的比值叫做硫酸脱水值(dehydrating value of sulfuric acid。D.V.S.)，用下面的公式表示。,混酸中硫酸的浓度一般在8690，低于86将不能使硝酸完全离解为NO2+，反应速率较慢。实践证明硫酸浓度大于90，硝化速率也会减慢。,.,7,D.V.S.的最佳值可以由试验确定，随化合物的种类不同而不同，一般苯硝化的D.V.S. 值在3.5左右。某些化合物的D.V.S.值总结如下。,.,8,例：硝化苯乙酮的D.V.S.,混酸的制备：
5、先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水(和实验室不同，降低混酸对反应罐铸铁硝化罐的腐蚀)，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加毕，冷至20。,.,9,混酸配制注意事项 (1) 混合温度要控制在3040。温度过高会使硝酸分解，发生爆炸。,(2) 配混酸可用铁制容器，设备要防漏、忌水。 (3) 要在搅拌和冷却的条件下将二种酸混和。 (4) 配混酸时要尽量利用硝化废酸。因为废酸中含有硝酸及硫酸，可充分利用，减步消耗。 (5) 配制的混酸中要含少量水，以帮助硫酸离解。对硝化反应有利。,.,10,被硝化物性质对反应的影响: 从上表可以看出，所用混酸
6、的D.V.S.根据被硝化物的活性来决定。被硝化物活性增强，D.V.S.递降。如混酸的D.V.S.过高，又在较高温度反应时，则反应常不停止在一硝化上，而有多硝基产物和氧化物生成。因此应用不同D.V.S.的混酸可以控制硝化反应进行的程度和产品的纯度。,硝酸-硫酸混酸特点： (1) 使用方便，硝酸含量高。 (2) 对铁不腐蚀，运输和贮藏方便，且易保存。 (3) 能吸收硝化反应中生成的水份，保持反应中硝酸的浓度。,.,11,根据其取代基不同而反应难易不同，一般的规律为： 第二类取代基比第一类取代基难硝化。如： -OHOCH3-CH3-H(苯环)-ClCOOH-SO3H-NO2 第一类取代基 第二类取代
7、基 对于杂环化合物，其被硝化难度为: 萘苯芴,芳胺硝化时要被氧化，氨基必需预先保护。,.,12,根据产物的要求，可采用不同的方法“保护氨基”。,如果要求得到间硝基苯胺，可先将苯胺溶于浓硫酸中，使之形成苯胺硫酸盐保护氨基，最后再用碱液处理，又把产物间硝基苯胺游离出来。,如果要得到对硝基苯胺，则应先将苯胺酰化。,.,13,例如:盐酸米诺环素(minocycline hydrochloride)中间体的制备。,.,14,有时可用硝酸盐来代替硝酸，即把硝酸钠(或钾)与过量的硫酸混合，制成混酸进行硝化。这种硝化体系具有以下优点： 避免使用难于运输与储存的液态浓硝酸，减少危险发生； 减少废酸量；另外浓硝酸
8、再纯都含有少量氧化氮，易发生氧化反应，而硝酸盐则不存在此问题； 硝酸盐加料方便，几乎无硝酸雾气产生，改善了实验与生产条件。,.,15,硝化反应在生产上重要的问题是使硝化剂的活性与被硝化物的活性相适应，以达到产率高、副产物少、操作简便及成本低的要求。常用的硝化剂还有以下几种。 浓硝酸 含硝酸(HNO3)68，比重为1.4048克/厘米3，沸点为120.5，用于一般硝化反应。 硝酸具氧化性，在硝化反应的同时，常有氧化副产物伴生。 当硝酸中水分增加，硝化和氧化速率均会降低，但前者降低更多，相对的氧化产物增加。,.,16,对活性强的易被氧化的芳环化合物，宜选用稀硝酸(一般为40的硝酸)在较低温度下进行
9、硝化。 用硝酸盐和等摩尔硫酸的水溶液替代稀硝酸，对防止氧化更为有利。,发烟硝酸： 含硝酸(HNO3)9698，比重为1.502。本品在空气中易挥发遇水蒸气形成烟雾故称为“发烟硝酸”。,.,17,.,18,对活性较低的化合物可采用低温下的发烟硝酸进行硝化； 对不易氧化的化合物或进行多硝化，可用发烟硝酸在较高温度下进行硝化。,.,19, 硝酸-乙酸 光谱分析证明硝酸-乙酸溶液中硝酸仅以分子形式存在，因而是较弱的硝化系统，仅适于活性较强的芳香化合物的硝化。 硝酸-乙酸酐 含HNO3 l030的醋酐溶液。其特点为； 硝化反应中生成的水，将醋酐水解生成醋酸，使反应中的水被吸收，保持了硝酸的浓度。 醋酐本
10、身是良好的溶剂，可缓和反应。 硝酸盐-乙酸酐 在有乙酸酐存在的条件下，金属硝酸盐可以很容易地对含有邻位和对位定位基的单取代苯进行硝化，起硝化作用的活性成分也是NO2+(nitronium ion)。,.,20,硝基引入芳环后，生理效应有显著变异，但毒性也明显增大。目前除氯霉素、氯硝柳胺 (niclosamide)类药物等外，含有硝基的药物还有广谱抗癫痫、抗惊厥药物氯硝西泮(clonazepam)，二氢吡啶类钙拮抗剂如硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平 (nimodipime)等。,氯硝柳胺：驱除牛肉绦虫、猪肉绦虫和短膜壳绦虫药。,.,21,广谱抗癫痫、抗惊厥药,钙拮抗剂，用于：1.预防
11、和治疗蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛。2.缺血性脑血管病（脑血栓形成，脑栓塞、短暂脑缺血发作）。,.,22,二、磺化反应 磺化反应可以在芳环上引入磺酸基(-SO3H，-SO3Na，-SO2Cl)，引入磺酰卤基的反应又称卤磺化反应。 磺化反应应用范围很广，各类芳环化合物都可以磺化。生成的芳香族磺酸基也容易转变成其它原子或基团。,(2) 转变为酚类,(3)转变为磺酰氯,(4)转变为氰基,(5)转变为磺酰胺,(6)转变为硝基,(1) 转变为苯,.,23,苯的磺化反应常用浓硫酸或发烟硫酸作为磺化试剂，磺化反应为可逆反应。,苯胺的磺化是将苯胺溶于浓硫酸中，首先生成苯胺硫酸盐，在高温（200）加热脱水并
12、重排，生成对氨基苯磺酸。,.,24,芳环上引入磺酸基可以增加药物的水溶性，有时还可以降低毒性。,磺化反应应用范围很广，许多药物或合成药物中间体是磺酸或磺酸盐类化合物，例如合成维生素E中间体2,4,5-三甲苯磺酸。合成磺胺类药物的中间体对乙酰氨基苯磺酰氯等都通过磺化或氯磺化反应来完成。,对乙酰氨基苯磺酰氯的合成,乙酰苯胺,氯磺酸,乙酰氨基苯磺酸,.,25,氯磺化反应包括两个反应步骤，即先由芳环化合物与氯磺酸作用生成芳基磺酸，后者再与第二分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合物。,第一步反应由于有氯化氢放出而易于完成; 第二步为可逆反应，需用过量试剂(为理论量的25倍)，才能保证所生成的芳磺酰氯有较好产率
13、。,.,26,磺化反应机理尚未彻底了解，一般而言，磺化是SO3或HSO3+对芳环的进攻，和硝化反应的机理相同。但是随所用磺化剂的种类和浓度不同，甚至作用物种类不同，进攻试剂的形式也不尽相同。,焦硫酸,.,27,芳环磺化反应速率明显地依赖于硫酸浓度。 实验结果指出：磺化速率与硫酸中含水的浓度平方成反比。 采用硫酸作磺化剂时，水的生成使反应大为减慢。当硫酸浓度降低至某一程度时，反应即自行停止。剩余的酸即为废酸，其浓度（以 SO3含量计 ）用值表示(质量百分数)。,.,28,值依赖于有机作用物种类、磺化深度、反应时间、起始的酸浓度等诸多因素。 影响磺化反应的其他因素还有催化剂和辅助剂、搅拌及加料方式
14、等。,.,29,常用的磺化剂有硫酸、发烟硫酸、浓硫酸、氯磺酸等。,硫酸 含量为9293的工业硫酸中含SO3 7577。 含量为98100的工业硫酸中含SO3 8081.6。 发烟硫酸（SO3溶于H2SO4中） 常温下，25的发烟硫酸含SO3 86.23，65的发烟硫酸含SO3 93.57 氯磺酸 可向含40SO3的发烟硫酸中通入HCl制取，沸点为149151，工业上用的氯磺酸为92氯磺酸和8硫酸组成的混合物，其比重为1.72，沸点为 156。 酸性亚硫酸盐如NaHSO3。 吡啶磺酸 将SO3通入吡啶中制得。,.,30,含有磺酸基的药物比较少，但是有许多药物都含有磺酰氨基，如磺胺类抗菌药、磺酰脲
15、类降血糖药物等。 乙酰苯胺的氯磺化产物与各种杂环氨基物反应，生成磺酰胺衍生物。水解后得到各种磺胺类抗菌药。,.,31,降糖药格列美脲(glimepiride)的中间体是由氯磺酸经下列反应而生成。,.,32,其他磺酰脲类降糖药物和含有磺酸基的药物也都可以用类似方法制备：,降血糖药，适用于稳定型的轻、中度的成年糖尿病患者。,.,33,降血糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病药。,抗痛风药。,适用于感冒、发热、神经疼、扁桃体炎、支气管炎等。,少量无毒，可代替食糖供糖尿病患者食用。,.,34,三、卤化反应 卤代反应在药物合成中应用十分广泛，芳卤代反应常用的卤化剂为卤素分子，或卤素与Lewis酸的复合物、卤素
16、间化合物、次卤酸及次卤酸与有机酸的混合酐。 Lewis酸作催化剂时，促使卤素分子离解成亲电试剂卤素正离子X+，易于发生卤代。常用的Lewis酸为三卤化铁(FeX3)(反应物中加入铁屑时，铁和卤素作用形成)及三卤化铝等。 生成的卤素正离子再与芳香化合物按下示历程进行亲电取代反应：,.,35,有烷基侧链的芳烃，在光照条件下，卤代反应发生在侧链上。,.,36,某些含卤素化合物具有生理作用，同时卤化物又是制备某些药物的重要中间体，如灭癣酚 (tribromocresol)为局部抗真菌药，双碘喹啉(diiodohydroxyqulnoline)为治疗阿米巴痢疾药物，盐酸氨溴索(ambroxol)为镇咳药，其他还有降胆固醇药物氯贝特(dofibrate)、安定药氟哌啶醇(haloperidol)和照影剂碘必乐(iodipamide)等，这些都为含卤素药物，其中
