{战略管理}诊治策略

《{战略管理}诊治策略》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{战略管理}诊治策略（44页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、类风湿关节炎的诊治疗略,北京协和医院风湿免疫科 曾小峰,类风湿关节炎（RA）,类风湿关节炎是主要表现为周围对称性多关节慢性炎症性疾病，可伴有关节外系统性损害。为一自身免疫性疾病。,类风湿关节炎概述,病因未明的慢性炎症性疾病 复杂的、多因素的发病机制 临床经过多变，预后难料 特征为 关节滑膜的进行性破坏伴有软骨和骨骼的缺失 韧带和肌腱的损伤 运动功能和生活质量的丧失 提前死亡 Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18S24.,RA的流行病学,影响大约全球成人人口的1% 估计每年发病率 男性: 0.10.2 每1000人 女性: 0.20

2、.4 每1000人 女性发病率是男性的2-3倍 发病率与人种和地理位置密切相关 发病高峰在45-65岁之间 Sangha O. Rheumatology. 2000;39(suppl 2):312.MacGregor AJ, Silman AJ. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. Vol 1. 2nd ed. London: Mosby;1998:2.12.6.,类风湿关节炎社会和心理压力,患者通常在2年内发展为中度残疾，在10年内发展为重度残疾 大约 30% 的病人在发病10内无法工作 由于患者日益依赖于他人的帮助，因而承受着无助和其

3、他的 心理压力 患者也许无法执行社会角色,Alarcn GS. Rheum Dis Clin North Am. 1995;21:589604.Wolfe F, Hawley D. J Rheumatol. 1998;25:21082117. Pincus T. Drugs. 1995;50(suppl 1):114.,类风湿关节炎影像学特征,早期 软组织肿胀 中期 Mild juxtaarticularosteoporosis 关节间隙变窄，骨质破坏 晚期 破坏严重，畸形，强直,Bower AC. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. V

4、ol 1. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998;5:5.15.8. Resnick D et al. In: Kelley WN et al, eds. Textbook of Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:626685.,类风湿关节炎的诊断美国风湿病学院的诊断标准,以下标准中至少有4项 晨僵 1 小时 3个或3个以上关节区的关节炎 手的关节炎 对称性关节炎 类风湿结节 血清类风湿因子 影象学改变,Arnett FC et al. Arthritis Rhe

5、um. 1988;31:315324.,必须持续6周或以上,RA的诊断,现行标准，1987ARA修订标准 临床表现 X-线表现 RF检测 缺乏足够的特异性，且不利于早期诊断,RA的新认识,早期诊断，早期治疗 早期给予慢作用药，能控制骨关节的破坏 早期诊断成为关键,RA的血清学指标的历史,1956年 RF 1964年 APF 1979年 AKA 1989年 抗RA33抗体 1993年 APF和AKA的靶抗原为filaggrin 1994年 抗Sa抗体 1998年 AFA（抗filaggrin抗体） 2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）,抗核周因子-(APF),靶抗原位于人颊粘膜细胞的核周颗粒

6、中 间接免疫荧光法检测 对RA诊断的特异性高达90%以上 APF阳性与病情相关，往往提示预后欠佳（尤其对RF阴性的患者）,抗角蛋白抗体-（AKA）,取6周龄雄性Wistar大鼠的中1/3食道切片为底物 间接免疫荧光法 以典型的角质层板层状、线状沉积的荧光为阳性 对RA诊断的敏感性44.13%、特异性89% 与RA的病情严重程度相关,提示预后不良,抗 Sa 抗 体,新鲜胎盘提取 免疫印迹法 分子量为50和/或55KD部位出现条带者为阳性 敏感性 36.7%、 特异性 91.6% HLA-DR4相关是慢性、严重RA的早期标记 RA的滑液中也有高浓度的抗Sa抗检出，提示在滑膜可能发生原位免疫反应,抗

7、RA33/36抗体,从Hela细胞或Ehrilich瘤细胞核中提取 免疫印迹法 分子量33或36KD区带出现阳性者为阳性 敏感性 35.8%、特异性 99.6%,抗Filaggrin抗体（AFA）,1989年，构建filaggrin cDNA基因文库 1993年，Simon采用从人表皮提取的filaggrin首次用于RA患者的血清学检测， IB或ELISA法检测 诊断RA特异性约96%，阳性率介于12%-75%(平均在40%左右) 与疾病活动有关，阳性者提示病情进展，骨破坏严重 亦可在滑膜组织和关节滑液中检出,抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体,1998年 证实抗filaggrin相关抗体识别的主要

8、抗原决定簇成分是瓜氨酸 2000年 合成环瓜氨酸肽（CCP），并将抗CCP抗体用于RA检测 ELISA法检测 对RA诊断高度敏感和特异 阳性者骨破坏较阴性者严重 对RA的早期诊断和预后评估都很有意义,合成CCP的序列,选定的氨基酸序列 SHQESTXGRSRGRSGRSGS (19肽) HQCHQESTXGRSRGRCGRSGS (21肽) S (二硫键) 修饰后的氨基酸序列,S,抗CCP抗体的阳性率(%),类风湿关节炎相关抗体的意义 敏感性（%） 特异性（%） APF 48.7 91.6 AKA 44.1 89.0 抗Sa 36.7 91.6 抗RA33 24.8 89.8 AFA 35.9

9、 93.7 抗CCP抗体 46.6 96.6,抗糖解酶-烯醇酶抗体,早期RA病人血清中存在糖解酶-烯醇酶的自身抗体，对RA的早期诊断和预测影像学进展有意义 RA病人抗-烯醇酶抗体的特异性为97.1% Med Care 1998;36:513-22.,RA的影像学诊断,超声 明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断软骨增厚不可靠 CT 显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道,RA的影像学诊断,MRI 对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度 放射性核素显像 99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎,类风湿关节炎的

10、治疗治疗目标,减轻症状,包括疲劳,疼痛,肿胀和晨僵 防止关节破坏,关节功能丧失,畸形,残疾和早逝 维持生活质量 获得临床缓解 Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453458.Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18S24.,RA的治疗,目的：是减少或消除炎症，控制疾病进展、促进修复。 原则：早期诊断、早期治疗、联合用药。,类风湿关节炎的治疗一般治疗,早治疗以防止关节破坏 制定一般治疗措施: 教育, 锻炼, 休息, 保护关节, 理疗 对症治疗,缓解症状 使用 DMARDs 以阻止关节破坏并

11、 诱导缓解 对部分病人考虑手术 DMARDs = Disease modifying antirheumatic drugs. ACR Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum. 1996;39:713722. Kremer JM. Ann Intern Med. 2001;134:695706.,RA的药物治疗,非甾体抗炎药（NSAID） 病情缓解药（DMARDs）或慢作用抗风湿药 糖皮质激素 其他,类风湿关节炎的治疗传统的药物疗法缓解病情的抗风湿药物,硫唑嘌呤 青霉胺 羟氯喹 注射用金制剂(口服金制剂),莱氟米特 甲氨

12、喋呤 (MTX) 柳氮磺胺砒啶,慢作用抗风湿病药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,4-12个月出现 MRI/X线证据,DMARDS 联合治疗的应用原则,1. 早期: 早期采用 DMARDS联合治疗，长期 缓解得益于早期控制。 2. 联合: 适用于多数重症患者(如:多关节受累、 长期不能缓解、RF+、SE+等)。 3. 个体化治疗: 根据病情及对药物的反应等。 4. 上台阶方案: 分别依次加药，避免或减少 不良反应。 5. 激素辅助: 必要时。,RA治疗策略的转变,1980S, 1990S,1. 强调NSAIDS缓解症状 2. 早期不用DMARDS 3. 过分强调MTX、SSZ 的副作用

13、 4. 激素及免疫抑制剂用 量过大,1. 早期应用DMARDS 2. MTX、SSZ、HCQ - “The top three” 3. DMARDS 联合治疗 4. 对激素、免疫抑制剂 的再认识 5. 生物制剂及免疫净化等,几种新的治疗方法,来氟米特（爱若华） 生物制剂 TNF-单克隆抗体 Infliximab、抗TNF- 嵌合型 鼠/人 单克隆抗体、人单克隆抗体（Adalimumab） TNF受体：etanercept、 人重组TNFR IL-1、IL-6单克隆抗体 -干扰素 免 疫 净 化 干细胞移植疗法,TNFa 的作用,TNFa 是一种能影响类风湿关节炎各个方面的有力的细胞因子 TNF

14、a 主要由单核细胞和巨噬细胞产生 TNFa 是促进类风湿关节炎炎症反应和破坏性改变的主要因素 阻断TNF 的产生可使其他前炎症细胞因子，例如IL-1, IL-6, and IL-8的水平下降 Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122.Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.,Adapted with permission from Choy EHS, Pan

15、ayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.,细胞因子的抑制作用,炎性细胞因子,正常的相互作用,细胞因子的中和作用,阻断受体,抗炎症过程的激活,细胞因子受体,可溶性受体,单克隆抗体,单克隆抗体,受体拮抗剂,抗炎性细胞因子,抑制炎性细胞因子,无信号产生,无信号产生,炎症信号,RA治疗新战略,生物制剂治疗(1),1. T细胞为靶细胞 (1) 鼠抗CD4单抗 (2) 嵌合式(chimeric)抗CD4单抗 (3) 人化(humanized

16、)抗CD4单抗,(4) 人化属抗CD52单抗 (5) 抗CD5蓖麻子毒素 (6) 抗CD7单抗 (7) 针对活化T细胞标记 a. 白喉毒素IL2融合蛋白 b. 对IL2单抗 c. T细胞受体多肽疫苗 d. DR4、DR1疫苗 e. MHC拮抗物,生物制剂治疗(2),生物制剂治疗(3),2. 针对细胞因子 (1) 白介素I(IL1)受体拮抗剂 (2) 可溶性IL1受体 (3) 可溶性TNF受体融合蛋白 (4) 嵌合式抗TNF单抗 (5) 人化抗TNK单抗 3. 细胞因子 (1) 重组干扰素(INF) (2) 重组IFN (3) 重组IFN (4) 重组IL10 (5) 重组IL4,生物制剂治疗(4),4. 针对粘附分子(adhesion molecules) 鼠抗ICAM1(intercellular adhesion