《免疫应答的特点及调节课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫应答的特点及调节课件（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,医学免疫学,林巧爱,2,antigen,organs,Immune system,cells,CKs、AM、CD,complement 、CK,Ab, effector cells,+,排异效应,3,免疫应答的特点,特异性 记忆性 耐受性,4,第一节 IR的特异性 第二节 IR的记忆性 第三节 免疫耐受性 第四节 IR的调节,5,第一节 IR的特异性,每一克隆的T细胞,B细胞的TCR or BCR具有克隆特异性 TCR or BCR仅能识别一种抗原表位 活化的效应CTL仅能杀伤表达激活它表位的靶细胞 抗体仅能与激活它的表位发生反应,6,BCR(Ig)多样性及其分子基础,研究证明： BCR基
2、因在胚系以众多的、分隔的基因片段存在，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。,7,轻链链基因位于 2号染色体 链基因位于22号 重链基因位于14号 染色体,8,BCR的胚系基因结构 轻链链基因位于2号染色体分为V、J、C三组基因片段 轻链链基因位于22号染色体分为V、J、C三组基因片段 重链基因位于14号染色体V、D、J、C四组基因片段,9,10,BCR的基因重排及其机制（ gene rearrangement）,BCR胚系基因中，V、（D）、
3、J基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成V（D）J连接，再与基因片段连接，才能编码完整的I多肽链。 IgV区基因的重排主要通过重组酶（recombinase）的作用实现。,11,重组酶包括： 重组激活基因（activating gene，RAG）； 末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）； DNA外切酶、DNA合成酶等。 Ig胚系基因重排的顺序是: 重链发生基因重排，随后是轻链重排 胚系基因 D-J连接 V-DJ连接,12,DJ,编码重链,VDJ (V基因),VDJC,13,Splicing of IgM and I
4、gD RNA,Two types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA,14,VJ(V基因) VJC 编码轻链,15,等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。 同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的链基因在第2号染色体上，而链基因在第22号染色体
5、上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，/，：=65：35。,等位基因排斥(allelic exclusion)和同种型排斥(isotype exclusion),16,抗原识别受体多样性产生的机制 1.组合造成的多样性 2.连接造成的多样性 3.体细胞高频突变造成的多样性,17,组合造成的多样性,18,连接造成的多样性,CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加了CDR3的多样性,19,体细胞高频突变造成的多样性,外周淋巴组织生发中
6、心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。,20,TCR多样性及其分子基础,TCR基因座相当于Ig的轻链 TCR基因座相当于Ig的重链,21,先是TCR链基因座的重排,然后是链 一个D片段与一个J片段连接，然后D-J与一个V片段相连，完成了VDJ基因的重组。 TCR链初级的RNA转录本在重组的VDJ和C基因之间含有内含子。 VDJ与C1或C2的重排是随机的，目前尚未发现C类似Ig重链类
7、别转换那样从一个C基因转换到另一个C基因上。,22,23,多样性机制: 胚系中有众多的V、D和J基因片段 连接处连接的多样性 N区的插入TCR和链基因均可发生N区的插入。 TCR与链的随机配对人TCR库多样性可推算为：链（V（100）J（100）链（V（100）D（2）J（14）=2.8107，这种多样性尚未包括N区插入所扩展的多样性。,24,IR的记忆性,记忆细胞产生-Tm, Bm. 长寿抗原特异性细胞.多数处于静止状态. 再次应答-强而迅速 抗原原罪现象-记忆细胞作用的优先性,25,IR的记忆性,记忆B细胞特征-高表达MHC-II类,B7;BCR亲和力高;对抗原更敏感. 记忆T细胞特征-表
8、达CD44,CD45RO;可分化为Th1,Th2,CTL;CD4+细胞,IL-2在CD8+Tm细胞形成中起重要作用.,26,免疫耐受性,Immunological Tolerance,27,概 述,概念：免疫耐受（immune tolerance）是机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应答状态。 免疫耐受具有免疫特异性 不同于免疫缺陷或抑制 自身耐受可以避免自身免疫病的发生,28,免疫耐受现象的发现及诱导,天然免疫耐受 Owen于1945年首先 报道了在胚胎期接 触同种异型Ag所致 的免疫耐受现象。,29,异卵双生的牛（RBC chimeras）,30,Medawar等于1953年进一步用实验
9、证实了此一免疫耐受现象。从而指出，动物在成年期，接触Ag产生特异IR，在发育期，接触Ag，则导致特异IT。,31,人工诱导的免疫耐受,32,Burnet（1959年）的克隆清除学说（clonal deletion）认为，自身反应性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时与抗原物质接触，该克隆即被排除，出生后表现为对该抗原的特异性无应答，即免疫耐受。 自身耐受为先天性耐受。,33,二、诱导免疫耐受形成的条件,（一）抗原方面,1、抗原性状 小分子、可溶性、单体、高密度相同抗原决定簇,34,抗原剂量过低，不足以激活T细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,2、抗原剂量,35,3
10、、抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受iv 腹腔皮下皮内,36,（二）宿主因素,MHC,TCR,BCR,性别,遗传因素,发育程度or年龄,免疫抑制措施的影响,胚胎期新生儿期成年期,化疗、放疗、免疫抑制剂等,37,免疫耐受的机制,中 枢 耐 受,T细胞在胸腺的阴性选择,克隆排除学说,38,Clonal deletion: negative selection in the thymus,39,免疫耐受的机制,中 枢 耐 受,克隆排除学说,B细胞在骨髓的不成熟阶段进行阴性选择,克隆排除凋亡,克隆校正,40,Receptor editing among B cells,41,免疫隔离部位：脑、眼的前
11、房、胎盘、精子等,生理屏障,抑制性细胞因子如 TGF-、IL-10等,外周耐受,外周自身反应性细胞克隆清除,Fas/FasL介导的AICD、CTLA-4/B7介导T细胞凋亡,42,AICD,活化诱导的细胞死亡,43,Fas/FasL途径介导的AICD,44,缺乏第二信号克隆无能,缺乏激活信号,缺乏第一信号，MHC-II,45,46,Clonal anergy in T cells,47,Clonal anergy in B cells,48,Ag浓度：绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身反应性T及B细胞,自身抗原低浓度时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th耐受，不提供细胞因子，B
12、细胞呈耐受状态。如旁路Th细胞被活化，则引起AID,49,旁路Th细胞活化,50,独特型网络的作用,反馈调节,细胞因子（IL-4、IL-10、TGF-）抑制淋巴细 胞增殖，抑制M活化及协同刺激因子表达,51,Antiidiotype antibody in tolerance,52,Ts抑制细胞的作用,其它,其它免疫细胞在免疫耐受中的作用,53,免疫耐受的维持与破坏,一、免疫耐受的维持 耐受原的持续存在； 多次重复接触； 耐受原性质； 免疫系统的成熟度； 免疫抑制剂的应用等。,54,免疫耐受的维持与破坏,二、免疫耐受的破坏 中枢耐受的破坏； 外周性耐受的破坏： 隐蔽抗原; 交叉抗原（TH细胞旁路活化）; CKs; 免疫调节细胞异常; 超抗原及多克隆激活剂的作用。,55,人工诱导免疫耐受,1.骨髓chimeras的建立 2.CD4 orCD8单抗封闭，诱导IT 3.可溶性Ag诱导 4.阻断第二信号 抗CD40L、抗LFA等 5.口服Ag诱导IT 6.naiveB细胞提呈抗原，诱导T细胞IT 7.其它,56,研究免疫耐受的意义,一、理论方面的意义 二、医学实践方面的意义 超敏反应的控制； 自身免疫病的治疗； 移植排斥反应的防止； 抗肿瘤治疗,
