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1、新药临床试验申请评价基础考虑钱思源药品评审中心2014年4月,内容,评价模式 评价的主要内容 评价中的考虑要点 决策,评价模式,什么是新药临床试验（IND）,IND（investigational new drug），一般是指尚未经过上市审批，正在进行各阶段临床试验的新药。 在实际应用中，IND或CTA（clinical trial application），已变成药品上市前人体临床试验的代名词。IND申请可能是一个，也可能是序贯的一组研究，目的在于获得产品安全性和有效性证据。,商业IDN：以注册为目的，可区分/期或探索性/正确性 非商业IND：不以注册为目的，多由研究者发起，难以界定探索性/
2、确定性,IND是一个数据产生的过程,IND过程中的失败率,IND失败原因10家大型PhRMA制药公司,IND中的Stakeholder Sponsor 熟悉政策管理法规和实施细则，了解临床试验指南。保证临床试验符合法规 向所有临床试验参与者报告任何安全性信息或足以影响临床试验继续进行的事先未预期到的危险 保存临床试验有关的记录及报告，控制被试药物的 发放。对临床试验过程中实施质量控制和质量保证 对试验结果数据处理和统计分析，注册申请、申报资料的准备 部分责任可转移给CRO PI 入选受试者并执行知情同意、保证试验设施、设备及人员、保证研究时间、处理和报告严重不良事件、收集、记录并报告数据、管理
3、试验用药品、撰写总结报告 伦理委员会： 按照公正对待、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立、称职和及时的审查，并监督临床试验项目是否按照已批准的方案进行实施和操作 监察者 监督研究者按试验程序进行 负责确定CRF表记录及数据有效，与病历上记录一致 督促研究负责人在收集临床数据时遵守优良临床试验规范 负责保存受试药物的收发，使用以及其它处理的准确记录,IND审评模式基于风险和科学的评价模式,保证受试者的安全，在新药用于人体不断剂量变化中，必须有足够的动物安全性数据及前期探索性研究以保证受试者不会承担过度的风险 为证明新药对某适应症的疗效及安全性，必须获得
4、充分的、以人体为对象的、良好的设计和实施的临床试验数据为证据 法规系统、伦理体系和科学的方法及必要的管控措施是降低的风险的根本 Sponsou、PI、CRO、伦理委员会、药品监管审评部门等各方面的分工、各司其职，分析、判断、沟通交流及最后的决策,IND审评模式基于风险和科学的评价模式（cont),风险控制贯穿IND审评全过程 风险控制的内容： 风险点：CMC，作用机制，药代动力学，药效学，毒理学，临床试验数据 风险可知性：潜潜已知风险、可预测未知风险 风险控制措施：详细、切实可行，避免空泛（如，应关注心血管风险）,IND审评模式-基于风险的评价模式（cont）,CDE近年在IND审评中加强关注
5、的内容： 临床试验方案中是否有足够的风险控制措施 针对已知潜在风险：（1）监测程序是否完善，能否有效暴露并能识别出安全性信号，是否有不能接受的系统风险。（2）临床试验方案是否基于风险分析制定了必要的风险控制手段。（3）是否有对风险控制手段评估改进的机制。 在临床试验设计时还会评估如下风险： （1）研究人群：受试者是采用健康志愿者或是患者取决于安全性风险信号和临床试验本身。（2）给药剂量和试验方案：剂量依据和控制风险。（3）安全性监测手段是否完善，方案所列风险控制手段是否足够敏感，是否有相应的风险处理措施。 临床试验过程中，能否与监管机构有良好的沟通交流机制。 临床试验相关组成单位是否具备控制风
6、险的能力 Sponsor情况，是否有相应创新研究经验，是否有本领域研究的经验？ CRO情况，是否有专业的CRO作为支持？ PI情况，研究者在此领域的经验和资质？ 伦理委员会审查情况,IND的评价内容探索性临床试验确证性临床试验,探索性临床试验,试验目的,非临床试验 探索性试验：探索初步安全性和有效性、了解剂量与效应关系、明确药物治疗的最小有效剂量的最大耐受剂量，为确证性试验推荐给药方案 确证性试验,定量药理学,运用数学及统计学的方法研究 定量描述、解释和预测药物动力学和药效动力学 定量与PK、PD相关的不确定性 运用数据及模型对药物开发和药物治疗做出合理决策,定量药理学涉及的模型,药物动力学模
7、型 药效动力学模型 药效动力学-生物标志物-临床疗效街接模型 疾病发展模型 患者的人口统计数据模型 取样时间和给药时间差异模型 个体间和个体内差异模型 目标药物及其相关化合物或者对应药物的药物模型,非临床基础研究,作用机制研究、业界认可、与疾病发病机制相符 体内外药效学研究，动物模型与人体相关性 毒理研究药物暴露量，观察时间、指标,PK/PD信息,ADME 单次和多次给药PK数据 考察受试者初步安全、暴露变异特性的特征和反应、剂量选择等方面进行评估 考察暴露-反应关系、药物与药物或药物与食物间的相互作用、特定人群、生物标志物和药物基因组学、药理活性代谢产物、潜在的免疫原性,研究人群,健康人：
8、患者： 利：入组快 利：治疗获益 数据均一、整齐、干扰小 反应临床实际使用情况 耐受性好 弊：伦理安全性风险 弊：并非所有患者都有治疗获益 治疗获益=0 治疗获益有限 PK/PD与患者有区别 耐受性差 入组慢 数据变异大,给药方案,根据适应症特点，并结合前期研究结果，判断推荐给药方法科学合理，充分数据支持 例如：抗生素 期：根据非临床结果（体外PK/PD，抗 菌谱、抗菌活性、MIC分布、杀菌模式、动物PK、组织分布）和健康人PK作为临床剂量选择参考，比较不同给药方案对目标病原菌达到靶值的概率 II期：在目标人群中建立PK/PD模型，比较不同给药方案组合达标概率,疗效评价,考察药物可能的疗效-替
9、代终点 肿瘤 客观缓解率 心血管血压 避孕排卵,确证性临床试验,试验目的,非临床试验 探索性试验 确证性试验：为药物注册申请获得批准提供充分的依据；作为支持药物上市的关键性研究；确证药物对目标适应症患者的疗效以及安全性；为评价总体的风险效益关系提供依据；为药品说明书提供所需要的信息,研究人群,应具有代表性： 不同年龄、性别、合并不同疾病、合并使用其他药物,给药方案,确证所推荐给药方案的安全有效性 例如：抗生素 根据人口学、血药浓度时间点、临床和微生物疗效等，建立有效性模型，以临床PK/PD靶值和安全性为标准，最终制定用于上市人群的给药方案,疗效的确证,临床终点：一种能够反映患者的主观感觉、功能
10、变化或存活时间的特征性的变量，反应最终的临床结局即获益和损害。 肿瘤 总生存期 心血管心血管事件 避孕PEARL指数,控制偏倚手段,药品的安全和有效性是相对的，只有在比较中才能获得结论 金标准：随机、双盲、平行对照，尤其关键性试验 试验组和对照组处于同一研究背景和研究条件之下，可尽可能地控制由于各种因素所带来的偏倚和变异，其试验结果更具有可比性，科学性、稳健性和说服力 在确证性研究中更为重要,单臂设计的考量,历史对照的局限性： 患者基线特征、诊断标准、疾病分期、支持治疗、评价和随访等有差异；即使相匹配，也不能保证两组之间的未知因素均匀分布 适宜作为探索性试验，作为注册试验可能产生误导 与国外数
11、据比较的风险 考虑多种因素差异的影响，如人种、病理学、基础治疗和前期治疗、疾病基线和预后 综合分析多种因素干扰所带来的风险，以免因结果解读困难而无法支持注册批准,评价中的考虑要点,研发目标,首先考虑临床定位： 涉及的临床治疗领域：疾病及目标治疗人群 适应症特点：病因、病生理、流行病学、预后 治疗现状：诊断标准和国内外治疗指南，应阐述当前药物治疗的主要类型及代表品种、现有治疗的不足 评估潜在的未被满足的临床需求强度 进而考虑： 研究药物创新程度 是否是当前治疗指南所涉及的环节之一 研究药物潜在优势,研发目标（cont）,借鉴：类似药物的研发趋势与经验 该适应症领域药物研发趋势 相同或相近成功的案
12、例 这些案例的临床进程 相同或相近失败的案例 分析失败的原因 关注并及时获知信息 应对策略 文献详细程度、样本量、RCT、具体设计、把握度 文献对于评估当前方安达的支持程度,整体开发计划与单个方案,整体开发计划： 已规划整体临床研究路径，单个研究处于规划中的哪一价段 尚无整体或阶段性研究规划，仅就单个本身提出特定阶段的研究方案 单个方案与整体方案的关系： 前期研究为本阶段方案提供支持，单个研究为后续研究提供支持 单个方案是否有既往人体研究，主要研究结论 方案与单个研究状态是否相适应 需要明确的主要价段：FIM（全球）、FIM在中国,研究人群,研究人群为适宜的研究人群 研究人群面临的风险 首次人
13、类暴露于此药物，考虑非临床安全性信息 其他研究的递进，考虑已呈现的安全性信息 入排标准依据、清晰、可操作 研究人群与既往研究人群、今后治疗人群之间的关系 研究人群在科学和伦理两个方面的冲突性评估,疗效评价,研究周期：符合疾病特点，有前期试验数据支持 疗效指标与现研究阶段是否吻合，与统计假设相吻合 疗效指标的科学性，符合现阶段业界疾病治疗判断标准 主要指标和次要指标设置的考量,安全性评估,来自自身风险信号： 已完成的安评工作支持当前的研究阶段，重要的安全性信号及强烈程度 已完成的非临床与前期临床研究的风险信号，这些信号的强烈程度，动物与人体的相关性如何 根据已完成的数据确定人体研究方案中相应的对
14、策，以降低风险度，如人群、给药方案、不良事件监测和处置手段,安全性评估（cont）,来自文献、或同类化合物、同类机制等研究的风险信号： 文献详细程度 化合物结构和机制与在研药物有多大相似度 发现的安全性信号对在研药物的提示有多大 是否有必要作为参考，进而考虑相应对策,药学信息,与各期临床试验相对应的药学基础研究 深度和广度与当前研发阶段相适应 现阶段已经确定的和后续研发进程中需要探索、完善的药学问题 在下一研发阶段需要重点关注和解决的药学问题 用于早期临床试验的受试物质量与非临床研究的受试物质量、后续临床研究采用的受试物质量与前期已完成临床研究采用的受试物质量是否具有可比性 剂型、规格等,决策
15、,如何作出正确的决策,需要使用所有相关数据来进行明智的决策 随时间推移所收集的安全性与有效性数据 汇总不同临床试验 汇总不同剂量 风险/获益评估贯穿药物开发整个IND过程 各方面数据是否支持当前申请的临床试验,决策的结果-支持,决策的结果不支持,缺乏必要条件和/或缺乏充分条件 安全性信号是否过大过强（安全窗过窄、严重事件） 有效性证据不足 药物代谢行为不理想或没有研究清楚 受试者可能会被置于无法合理解释且无法避免的风险 研究设计与预先目的不符 研究者手册信息非常不完整、错误信息、或存在误导可能,GO或者NO GO,GO! 有临床价值和开发前景： 现有数据充分/现有数据不够充分，需要更多的数据支持 现有数据不支持断续开发 NO GO！,总结,IND评价是基于风险控制的评价模式 IND各阶段评价侧重点不同 IND决策基于数据和风险,谢谢您的倾听！,
